Материалы и методы.
Дизайн
С точки зрения дизайна это было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. Оно проводилось в 230 клинических центрах, расположенных в 20 странах. Пациенты были рандомизированы на четыре равные группы в зависимости от получаемого препарата (семаглутид 0,5 мг или 1 мг раз в неделю и две группы плацебо соответствующих объемов). Планируемый период наблюдения составил 109 недель (из них 104 недели - период лечения). Дизайн исследования был разработан компанией Novo Nordisk.
Критерии включения и исключения
В исследование привлекались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и уровнем гликированного гемоглобина более 7%, ранее леченные не более чем двумя пероральными сахароснижающими препаратами. Ключевыми критериями включения стали возраст (50 лет и более), а также наличие установленного сердечно-сосудисого заболевания или хронической болезни почек (стадия 3 и выше). В исследование не допускались пациенты, которые применяли ингибиторы дипептидил-пептидазы 4 в течение 30 дней до начала набора или GLP1-агонисты в течение 90 дней. Кроме того, исключались пациенты, перенесшие острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 90 дней до начала набора.
Схема введения исследуемого препарата
Начальная доза семаглутида составила 0,25 в течение 4 недель, в дальнейшем производилась эскалация до 0,5 мг в течение следующих 4 недель до достижения поддерживающей дозы (0,5 или 1,0 мг). Изменение поддерживающей дозы (как препарата, так и плацебо) не допускалось. Все пациенты проходили ежеквартальные обследования у врача.
Исходы
В качестве первичного композитного исхода авторы выбрали сочетание смертности вследствие сердечно-сосудистых причин, частоту несмертельных случаев инфаркта миокарда и несмертельных инсультов. В число вторичных исходов вошли показатели госпитализации по поводу инфаркта миокарда или сердечной недостаточности, смертность от всех причин, негативная динамика нефропатии и ретинопатии и т.д. Показатели эффективности и безопасности препарата оценивались в непрерывном режиме с момента начала исследования и по 104-ю неделю.
Результаты
Характеристика выборочной совокупности
С февраля 2013 по декабрь 2013 года авторы провели первичный скрининг 4346 пациентов, из них 3297 были в итоги рандомизированы. Медиана периода наблюдения составила 2,1 года. Доля пациентов, которые преждевременно прервали экспериментальное лечение, была сопоставимой во всех группах (всего 20%). У 2735 пациентов (83%) исходно выявлялись сердечно-сосудистое заболевание или хроническая болезнь почек, из них у 1940 пациентов (58,8%) отмечалось изолированное заболевание сердечно-сосудистой системы, у 353 (10,7%) - изолированная хроническая болезнь почек, у 442 (13,4%) - их сочетание. 17% пациентов имели дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска и были старше 60 лет. Средняя продолжительность сахарного диабета 2 типа составила 13,9 лет, среднее значение гликированного гемоглобина - 8,7%. Подавляющее количество пациентов (93,5%) принимали антигипертензивные препараты, включая ингибиторы АПФ (49,8%) и антагонисты рецепторов ангиотензина (33,7%). Гиполипидемические препараты принимали 76,5% пациентов, антиагреганты - 76,3%.
Кардиоваскулярные исходы
Первичный композитный исход был зафиксирован у 106 пациентов (6,6%) из группы семаглутида и у 146 пациентов (8,9%) из группы плацебо (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,58-0,95; p < 0,001 для гипотезы о не меньшей эффективности исследуемого препарата, p = 0,02 для гипотезы о его превосходстве). Отмечено 47 случаев (2,9%) несмертельного инфаркта миокарда в группе семаглутида и 64 случая (3,9%) - в группе плацебо, однако разница была статистически недостоверной. Количество пациентов, перенесших несмертельный инсульт, составило 27 человек (1,6%) в группе семаглутида и 44 человека (2,7%) - в группе плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,99; p = 0,04). Группы статистически не различались с точки зрения риска сердечно-сосудистой смертности (2,7% и 2,8% соответственно; ОР 0,98; 95% ДИ 0,65-1,48; р = 0,92).
Контроль гликемии и масса тела
На 104 неделе среди пациентов, принимавших семаглутид, было отмечено среднее снижение гликированного гемоглобина с 8,7% до 7,6% при дозе 0,5 мг и до 7,3% при дозе 1,0 мг. В подгруппах плацебо уровень гликированного гемоглобина в среднем снизился до 8,3%. Разница между экспериментальными и контрольными группами была статистически достоверной (p < 0,001).
В группе семаглутида было зафиксировано среднее снижение массы тела с 92,1 кг до 88,5 кг (-3,6 кг) при дозе 0,5 мг и до 87,2 кг (-4,9 кг) при дозе 1,0 мг. В подгруппах плацебо среднее снижение массы тела составило -0,7 кг -0,5 кг соответственно. Разница между экспериментальными и контрольными группами была статистически достоверной (p < 0,001).
Микрососудистые исходы
У 50 пациентов (3,0%) из экспериментальной группы развились осложнения диабетической ретинопатии, в контрольной было зафиксировано меньше таких случаев - 29 человек (1,8%, ОР 1,76; 95% ДИ 1,11-2,78; р = 0,02). Соответственно, пациентам из группы семаглутида чаще назначали фотокоагуляцию сетчатки и интравитреальное фармакологическое лечение.
Безопасность
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были более распространенными в экспериментальной группе, чем в группе плацебо. Большинство из них характеризовались низкой или умеренной тяжестью, случались преимущественно в течение первых 30 недель наблюдения. Острый панкреатит развился у 9 пациентов из группы семаглутида и у 12 пациентов - из группы плацебо. Распространенность патологии желчного пузыря не отличалась между двумя группами. Авторы также не зафиксировали значимых различий с точки зрения частоты гипогликемических эпизодов. Онкологические риски оказались в целом сопоставимыми: 35 случаев злокачественных новообразования были выявлены в каждой подгруппе плацебо, 26 случаев - в подгруппе семаглутида 0,5 мг, 40 случаев - в подгруппе 1,0 мг. Частота и выраженность побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы были достоверно ниже в группе семаглутида.
Обсуждение
Среди результатов исследования наиболее показательно выраженное (26%) снижение риска первичного композитного исхода в экспериментальной группе. В первую очередь эта цифра обусловлена статистически значимым снижением риска несмертельного инсульта, потому что различия с точки зрения риска несмертельного инфаркта миокарда и общей сердечно-сосудистой смертности оказались недостоверными. Данная тенденция оказалась справедливой для обеих доз препарата. Авторы рассчитали, что число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая первичного исхода, составило 45 человек. Снижение риска первичного исхода отмечалось вопреки повышению средней частоты пульса, что является классическим побочным эффектом GLP1-агонистов. Авторы подчеркивают значимое снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела и систолического артериального давления на фоне применения семаглутида, что, по всей видимости\, оказало существенное влияние на динамику риска первичного исхода.
У пациентов из группы семаглутида реже отмечались случаи впервые возникшей нефропатии или прогрессирования ранее диагностированной. Вместе с тем, применение препарата было ассоциировано с более высоким риском развития осложнений диабетической ретинопатии по сравнению с плацебо. Патофизиологический базис данного феномена не вполне ясен. В остальном профиль безопасности семаглутида мало отличался от других GLP1-агонистов.
Таким образом, авторы отмечают, что в ходе данного клинического исследования им удалось подтвердить гипотезу о не меньшей эффективности семаглутида по сравнению с плацебо с точки зрения сердечно-сосудистых рисков.