Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 32-45.
Концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сыворотке крови, как представляется, является единственным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, снижение которого за счет использования лекарственной терапии не ассоциируется с достижением порога, ниже которого отмечается повышение риска неблагоприятных исходов [1]. Принцип ≪чем ниже, тем лучше≫ обеспечивает одновременное воздействие на различные мишени, что недавно было подтверждено результатами исследования IMPROVE-IT, где одновременно использовались статины (ингибиторы синтеза холестерина в печени и эзетимиб, ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике), что привело к значительному снижению концентрации холестерина ЛНП и одновременному снижению риска сердечно-сосудистой патологии [2]. Однако, несмотря на эти доказательства, значительное количество пациентов не способно достигать желаемых целевых значений концентрации холестерина ЛНП, преимущественно вследствие непереносимости стандартной терапии либо очень высоких исходных значений показателя, имеющих отношение к генетическим нарушениям метаболизма липидов [3]. В этой ситуации поиск новых препаратов, характеризующихся отличными механизмами действия, может способствовать улучшению контроля концентрации холестерина ЛНП у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии.
Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) представляет собой регуляторную серинсодержащую протеазу, связывающуюся с доменом А рецептора ЛНП подобным эпидермальному фактору роста, что индуцирует разрушение рецептора (рис. 1) [4]. PCSK9 преимущественно синтезируется в печени, а затем попадает в кровоток и связывается с рецепторами ЛНП на гепатоцитах, что приводит к снижению клиренса холестерина ЛНП печенью. Поэтому повышение активности PCSK9 приводит к повышению концентрации холестерина ЛНП, что было показано у пациентов, имеющих мутации данной протеазы, повышающие ее функцию [5], в то же время при мутациях, ассоциированных с подавлением функци PCSK9, отмечается снижение концентрации холестерина ЛНП и риска сердечно-сосудистой патологии [6]. Низкая внутриклеточная концентрация холестерина (например, в ответ на терапию статином) приводит к активации белка, регулирующего стерол - связывающие элементы 2-го типа, который индуцирует коэкспрессию рецепторов ЛНП или PCSK9. Предполагается (хотя соответствующей клинической демонстрации до настоящего времени не получено), что данная коэкспрессия способна снижать терапевтический эффект статинов [7, 8]. Учитывая эти данные, в настоящее время разрабатываются специфичные человеческие моноклональные антитела к PCSK9, в частности 1D05-IgG2, эволокумаб (AMG145) и алирокумаб (REGN727/SAR236553). В исследованиях II фазы была продемонстрирована эффективность эволокумаба и алирокумаба в снижении концентрации холестерина ЛНП на 40-80% [9]. Данные, полученные недавно в рамках первых исследований ингибиторов PCSK9 III фазы, показали снижение концентрации холестерина ЛНП на 54-80% [10]. В данном обзоре обобщены доступные в настоящее время клинические данные эффективности и безопасности эволокумаба (AMG145), который изучался в достаточно большом числе исследований короткой и средней продолжительности [11].
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ФАРМАКОДИНАМИКА
Эволокумаб (C6242H9648N1668O1996S56) представляет собой полностью человеческий моноклональный иммуноглобулин G2-ламбда с молекулярной массой 141,8 кДа, состоящий из гамма-2 тяжелой цепи (1-441) [человеческая VH (Homo sapiens IGHV1-18*01 (93,9%)-(IGHD)IGHJ6*01) [8.8.8] (1-115)-Homo sapiens IGHG2*01 (116-441)] (129-214′)-дисульфид и легкой ламбда-цепи (1′-215′) [человеческая V-LAMBDA (Homo sapiens IGLV214*01 (95,9%)-IGLJ2*01 [9.3.9] (1′-109′)-IGLC2*01 (110′-215′)]. Препарат с высокой аффинностью связывается с доменом PCSK9, образующим связи с рецептором ЛНП (кДа <100 пмоль/л), в результате чего в выраженной степени ингибирует его активность. Как следствие, введение эволокумаба ассоциируется с быстрым (в течение 14 дней) и дозозависимым снижением концентрации холестерина ЛНП, а также одновременным снижением концентрации аполипопротеина B100 (ApoB) [12, 13].
Фармакокинетика Эволокумаб вводится подкожно. Препарат характеризуется нелинейной фармакокинетикой в диапазоне доз от 21 до 420 мг, а это означает, что концентрация препарата в плазме крови не увеличивается строго пропорционально введенной дозе. Клиренс препарата может быть описан параллельной линейной или нелинейной зависимостью, т.е. значения pK эволокумаба достигают линейности при его однократном подкожном введении в дозах >210 мг, а максимальные концентрации препарата достигаются через 72 ч. При многократном введении препарата в дозах >140 мг его фармакокинетика линейна.
В исследованиях II и III фазы кинетика эволокумаба носит приблизительно линейный характер при его использовании в дозах >140 мг, каждые 2 нед (в монотерапии или в комбинации со статинами) [14].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
В исследовании MENDEL-2 III фазы сравнивали эффективность монотерапии эволокумабом (в дозе 140 мг, каждые 2 нед, или 420 мг, 1 раз в месяц) с плацебо и эзетимибом у пациентов, страдавших гиперхолестеринемией [17]. В исследование было включено 614 пациентов, имевших концентрацию холестерина ЛНП натощак >100 мг/дл (2,5 ммоль/л), но <190 мг/дл (4,9 ммоль/л), и Фрамингемский индекс риска <10%. Было показано, что эволокумаб снижал концентрацию холестерина ЛНП относительно исходного уровня на 55-57% в большей степени, нежели плацебо, и на 38-40% в большей степени, нежели эзетимиб (p<0,001). Приблизительно 70% пациентов, получавших эволокумаб, достигли снижения концентрации холестерина ЛНП <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) по сравнению с приблизительно 1,5% пациентов, получавших эзетимиб, и ~0,5% пациентов, получавших плацебо. Эволокумаб также достоверно снижал концентрации ApoB, триглицеридов, Лп(а) и липопротеидов невысокой плотности (не-ЛВП) (p<0,05 для всех сравнений). Также при этом отмечалось достоверное повышение концентрации холестерина ЛВП (p<0,05).
В исследовании LAPLACE-2 III фазы оценивались эффективность и переносимость эволокумаба при использовании в комбинации с терапией статином умеренной или высокой интенсивности у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией [22].
В данное рандомизированное двойное слепое плацебо- и эзетимиб-контролируемое исследование длительностью 12 нед было включено 1899 пациентов, которые были рандомизированы в группу эволокумаба (подкожно, в дозе 140 мг, каждые 2 нед, либо подкожно, 420 мг, 1 раз в месяц) или плацебо с подкожным введением каждые 2 нед или 1 раз в месяц, либо эзетимиба/плацебо в дозе 10 мг в день - только у пациентов, получавших аторвастатин. Каждый из вышеобозначенных режимов терапии назначался в дополнении к терапии статинами. Было показано, что эволокумаб в группах терапии статином средней и высокой интенсивности снижал концентрацию холестерина ЛНП на 63−75% по сравнению с плацебо. Эволокумаб также уменьшал концентрацию холестерина не-ЛВП на 58-65%, ApoB - на 51-59% и Лп(а) - на 21-36% (все сравнения с плацебо). Концентрации триглицеридов также снижались на 12-30% у пациентов, получавших эволокумаб, по сравнению с группой плацебо, в то время как концентрация холестерина ЛВП возрастала на 4-10% по сравнению с плацебо.
В исследовании RUTHERFORD-2 III фазы производилась оценка влияния эволокумаба на уровень холестерина ЛНП в зависимости от генотипа гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, диагноз которой устанавливался в соответствии с клиническими критериями.
В исследование включались пациенты, получавшие стабильный режим гиполипидемической терапии на протяжении >4 нед и имевшие концентрацию холестерина ЛНП натощак >100 мг/дл (2,5 ммоль/л) [27]. Данные лица были рандомизированы в соотношении 2:2:1:1 для получения эволокумаба (в дозе 140 мг каждые 2 нед), эволокумаба (в дозе 420 мг 1 раз в месяц), плацебо (каждые 2 нед) или плацебо (1 раз в месяц) в течение 12 нед.
Из 331 рандомизированного пациента 264 дали согласие на проведение генетического анализа, и у 80% из последней группы пациентов были выявлены мутации, которые, как известно, приводят к семейной гиперхолестеринемии. Пациенты, у которых были обнаружены мутации рецептора ЛНП, были проанализированы в зависимости от того, приводила ли мутация к частичному или полному отсутствию функции рецептора [28, 29]. Эволокумаб, который вводили каждые 2 нед и 1 раз в месяц, снижал среднюю концентрацию холестерина ЛНП на 12-й неделе на 59 и 61% соответственно по сравнению с плацебо (p<0,001): снижение концентрации холестерина ЛНП при использовании препарата каждые 2 нед или 1 раз в месяц составляло 61 и 55% у пациентов, имеющих мутации рецептора ЛНП, приводящие к утрате его функции, 49 и 66% - у пациентов, с мутациями, ассоциированными с дефектом функции, и 62 и 63% - у пациентов, у которых рецепторный статус ЛНП не был классифицирован. На 12-й неделе исследования снижение концентрации холестерина ЛНП <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) было достигнуто у 68 и 63% пациентов, получавших эволокумаб в дозе 140 мг, каждые 2 нед, и 420 мг, 1 раз в месяц, соответственно, по сравнению с 2% - в группе плацебо. По сравнению с плацебо среднее снижение концентрации Лп(а) составило 32 и 28% - на 12-й неделе (p<0,001) - в обеих дозах. Терапия эволокумабом в дозе 140 мг каждые 2 нед и 420 мг 1 раз в месяц по сравнению с плацебо на 12-й неделе исследования обеспечивала среднее снижение концентрации триглицеридов на 20% (p<0,001) и 12% (p<0,005), соответственно. Концентрация холестерина ЛВП в обеих группах терапии эволокумабом возрастала на 9%.
В части B исследования TESLA III фазы 50 пациентов, страдавших гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших стабильную гиполипидемическую терапию и не получавших аферез липопротеинов, получали подкожно эволокумаб (в дозе 420 мг) или плацебо каждые 4 нед на протяжении 12 нед [34]. Из 50 рандомизированных пациентов 49 завершили исследование (16 в группе плацебо и 33 в группе эволокумаба). Эволокумаб обеспечивал достоверное снижение концентрации холестерина ЛНП (по результатам ультрацентрифугирования) на 30,9% по сравнению с плацебо. Эти данные подтвердили результаты ранее выполненного небольшого исследования, в которое включались пациенты с отсутствием или дефектом функции рецепторов ЛНП, обусловливавшим гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, в рамках которого 8 пациентов подкожно получали эволокумаб в дозе 420 мг каждые 4 нед на протяжении >12 нед с последующим использованием эволокумаба в дозе 420 мг каждые 2 нед дополнительно на протяжении 12 нед. На 12-й неделе терапии среднее изменение концентрации холестерина ЛНП относительно исходного уровня составило 16,5% (размах вариации - от 5,2 до -43,6%; p<0,078) и -13,9% (размах вариации - от 39,9 до -43,3%; p<0,148) при введении препарата 1 раз в 4 нед и 1 раз в 2 нед соответственно. Хотя у 2 пациентов с отсутствующей функцией рецепторов ЛНП в течение периода терапии не зарегистрировано снижения концентрации холестерина ЛНП, среднее снижение показателя у 6 пациентов с дефектом функции ЛНП составило 19,3Ѓ}16 и 26,3Ѓ}20% при его использовании 1 раз в 4 нед и 1 раз в 2 нед соответственно (p=0,03 в обоих сравнениях), варьировавшее от 4 до 48% при введении препарата 1 раз в 2 нед [35].
В исследовании GAUSS-2 III фазы оценивали эффективность и безопасность использования эволокумаба по сравнению с пероральным приемом эзетимиба у пациентов, страдавших гиперхолестеринемией и не имеющих непереносимость статинов в эффективных дозах [31, 32].
Исследование GAUSS-2 являлось 12-недельным двойным слепым исследованием. В него было включено 307 пациентов (средний возраст - 62Ѓ}10 лет; средняя исходная концентрация холестерина ЛНП - 193Ѓ}59 мг/дл), которые не получали статины, либо получали их в низкой дозе (т.е. недельная доза соответствовала минимальной доступной дозировке таблеток). Среднее процентное снижение показателя относительно исходного уровня составило 56,1% - при использовании эволокумаба в дозе 140 мг каждые 2 нед и 55,3% - при его использовании в дозе 420 мг 1 раз в месяц; соответствующее различие по сравнению с эзетимибом составило 36,9 и 38,7% соответственно (p<0,001). Пациенты, получавшие эволокумаб, с большей вероятностью достигали целевых значений концентраций холестерина ЛНП, по сравнению с пациентами, получавшими эзетимиб (~76,5 против ~5,5% соответственно). По сравнению с эзетимибом эволокумаб обеспечивал достоверное снижение концентрации ApoB, Лп(а), холестерина не-ЛВП, а также отношения концентрации ApoB/ApoA-I и общего холестерина/холестерина ЛВП (p<0,001).
В открытое исследование продолжение OSLER (рис. 2) включались пациенты, которые завершили наблюдение в протоколах II и III фазы, таких как MENDEL-2, LAPLACE-2, RUTHERFORD-2, GAUSS-2, а также ряда других исследований. Было рандомизировано 4465 пациентов, которые в отношении 2:1 были включены в группу терапии эволокумабом в дополнение к стандартному лечению или только в группу стандартного лечения. Был проведен заранее запланированный промежуточный анализ. Медиана наблюдения составила 11,1 мес. Был подтвержден высокий гиполипидемический эффект эволокумаба - в виде снижения холестерина ЛНП на 61% по сравнению с применением только стандартной терапии. Кроме того, были получены первые данные, свидетельствующие о возможном позитивном влиянии эволокумаба на риск возникновения сердечно-сосудистых событий. Так, было показано, что относительный риск развития комбинированной конечной точки (смерть + инфаркт миокарда + нестабильная стенокардия, приведшая к госпитализации + коронарная реваскуляризация + инсульт + транзиторная ишемическая атака + обострение сердечной недостаточности) был на 53% достоверно (р=0,003) ниже среди пациентов из группы эволокумаба [37, 38].
Среди исследований III фазы особое место занимает исследование FOURIER, в которое было включено 27 000 пациентов с целью оценки влияния терапии эволокумабом на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов очень высокого риска. Завершение исследования планируется в 2017 г. [39].
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ
В исследовании MENDEL-2 несерьезные нежелательные явления (НЯ) отмечались с аналогичной частотой у пациентов, получавших эволокумаб, плацебо и эзетимиб пациентов (44-46%). Серьезные НЯ регистрировались у 1,3% пациентов, получавших AMG145, по сравнению с 0,6% в группах плацебо и эзетимиба [17].
В исследовании LAPLACE II несерьезные НЯ отмечались с аналогичной частотой у пациентов, получавших эволокумаб, плацебо и эзетимиб (36-40%); наиболее частые НЯ у пациентов, получавших эволокумаб, - боль в спине, артралгия, головная боль, мышечные спазмы и боли в конечностях [41].
В исследовании RUTHERFORD-2 частота несерьезных и серьезных НЯ была сравнима с аналогичным показателем, зафиксированным в предыдущих исследованиях эволокумаба [42].
B исследования TESLA НЯ отмечались у 63% пациентов группы плацебо и у 36% пациентов - в группе эволокумаба. Серьезных НЯ при этом не регистрировалось, и в течение исследования случаев продукции антител к эволокумабу не регистрировалось [34].
В исследовании GAUSS II нежелательные эффекты со стороны мышечной системы отмечались у 12% пациентов, получавших эволокумаб, и у 23% пациентов, получавших эзетимиб. Миалгия имела место у 8% пациентов, получавших эволокумаб, и у 18% пациентов, получавших эзетимиб. У пациентов, получавших низкие дозы статинов, с большей вероятностью регистрировалась миалгия, как в группе эзетимиба (статин против отсутствия статина - 21 против 17%), так и в группе эволокумаба (статин против отсутствия статина - 17 против 6%) [43].
В исследовании OSLER НЯ отмечались у 69,2% пациентов, получавших эволокумаб, и у 64,8% пациентов, получавших стандартную терапию. Наиболее часто встречавшимися НЯ в исследуемых группах были (эволокумаб против стандартное лечение): мышечные (6,4 против 6,0%), слабость (2,8 против 1,0%), артралгия (4,6 против 3,2%) и боль в спине (3,3 против 2,1%). Повышение трансаминаз выше 3 верхних границ нормы отмечалось редко (1,0% против 1,2%), равно как и превышение креатинкиназы выше 5 норм (0,6 против 1,1%). Серьезные НЯ у пациентов, получавших эволокумаб (7,5%) и стандартную терапию (7,5%), регистрировались с аналогичной частотой [37, 38].
ОБСУЖДЕНИЕ
В клинической практики снижение концентрации холестерина ЛНП обычно достигается за счет использования обратимых ингибиторов 3-гидрокси-3метилглутарилкоэнзим А-редуктазы (статинов), а также ингибиторов кишечной абсорбции холестерина (ионообменных смол, в частности колестирамина или колестимида, колестипола или эзетимиба) [44]. Данная стратегия обычно эффективна и хорошо переносится; однако пациенты, характеризующиеся высоким риском сердечнососудистой патологии, т.е. требующей более интенсивной терапии для снижения степени гиперхолестеринемии, часто не достигают желаемых целевых значений концентрации холестерина ЛНП ввиду отсутствия эффекта на фоне доступных видов терапии, либо вследствие побочных эффектов препаратов, которые требуется использовать в высоких дозах [45, 46].
В связи с этим разработка нового хорошо переносимого режима терапии, расширяющего наши возможности у пациентов высокого риска, особенно не переносящих статины (как минимум в соответствии с определением, использовавшимся в цитировавшихся выше исследованиях), может являться значительной инновацией [47].
Такое средство было бы однозначно полезным, учитывая показания, сформулированные Европейским обществом кардиологов/Европейским обществом специалистов в области атеросклероза [48], которые уделяют особое значение исходной концентрации холестерина и использованию принципа достижения целевых значений показателя.
В то же время, согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации, целевая концентрация холестерина ЛНП представляет собой меньшую значимость, т.е. подход заключается в обязательном использовании статинов независимо от исходной концентрации холестерина, и достижении специфичных целевых значений концентрации холестерина ЛНП [49]. Кроме того, эволокумаб обеспечивает позитивное изменение параметров всего липидного профиля, достоверно снижая концентрацию Лп(а) [50], которая является генетически детерминированным фактором риска, а также других фракций липидов липопротеинов, в частности ApoB, триглицеридов и холестерина не-ЛВП. При этом также отмечается повышение концентрации холестерина ЛВП [10].
Даже несмотря на то что клиническая значимость снижения концентрации Лп(а) требует оценки в рамках дополнительных исследований, данный эффект может представлять реальную пользу, особенно учитывая ограниченный спектр лекарственных средств, воздействующих на этот показатель [51].
В целом эволокумаб представляет собой мощное гиполипидемическое средство, характеризующееся, очевидно, широким дозозависимым терапевтическим интервалом, ассоциированным с низкой частотой НЯ, которые обычно имеют легкую степень тяжести. Его эффективность отмечается при использовании, как в монотерапии, так и в комбинации со статинами и/или эзетимибом. Если имеющиеся данные будут подтверждены в рамках длительных исследований, оценивающих твердые конечные точки, эволокумаб займет незаменимое место в алгоритме эффективного лечения пациентов высокого риска, требующих достижения целевых значений концентрации холестерина ЛНП.
Сведения об авторе
Геннадий Александрович Коновалов - доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель Группы компаний Медси, председатель Научного совета Группы компаний Медси, руководитель Центра диагностики и инновационных медицинских технологий Медси
Место работы: ЗАО "Группа компаний "Медси", клиническая больница No 2, Москва