Эндокринология: оригинальное исследование. 2013. № 3.
Сахарный диабет (СД) в настоящее время является третьей по распространенности нозологией и одной из важнейших проблем клинической эндокринологии. Чрезвычайной проблемой остается быстрое развитие осложнений заболевания со стороны всех органов и систем, которые определяют качество жизни, а часто и жизненный прогноз у этой категории пациентов. Достижения современной медицинской науки в лечении СД выводят в настоящее время в качестве основной медико-социальной проблемы на первый план поздние осложнения СД, к которым относится дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН). Ее ранние проявления могут иметь место уже в дебюте СД типа 2 (СД 2). Изменения в соматической и вегетативной нервной системе ответственны за нарушения функции органов и систем с разнообразными клиническими проявлениями, определяющими высокий уровень заболеваемости и летальности пациентов. Хроническая гипергликемия является пусковым механизмом развития диабетической невропатии (ДН), что делает ее коррекцию задачей первостепенной важности.
Многочисленные исследования продемонстрировали, что нормализация углеводного обмена (HbA1c<7%) снижает риск развития ДН и ангиопатии, но не позволяет избежать их. Развитие осложнений СД даже при строгом контроле уровня гликемии связывают с феноменом метаболической памяти, который может сохраняться в течение нескольких лет. Модель развития ДПН в настоящее время представляет многостадийный мультипатогенетический процесс развития, в котором центральную роль играет глюкозотоксичность. Многофакторность патогенеза ДН рассматривают как комплексное взаимодействие между метаболическими и сосудистыми факторами [1]. Полученные данные делают особо актуальными поиски новых методов патогенетической терапии ДН, так как монотерапия сахароснижающими препаратами не может предотвратить ее развитие и прогрессирование. Параллельно ведутся работы по изучению нового класса препаратов - фибратов. В 2005 г. закончилось самое крупное из когда-либо проводившихся международных исследований по СД - исследование FIELD (The Fenofibrate Intervenention and Event Lowering in Diabetes Trial) [3]. В этом исследовании с участием 9795 пациентов СД 2 фенофибрат продемонстрировал уникальную способность снижать прогрессирование диабетической ретинопатии, нефропатии и ампутации стопы по причине диабета вне зависимости от того, есть ли у пациентов изменения в липидограмме или биохимические показатели липидограммы в норме. Большинство пациентов (более 70%) с СД 2 на момент включения в исследование FIELD имели нормальную липидограмму, однако прием фенофибрата на 79% снизил прогрессирование уже имеющейся ретинопатии либо предупредил ее развитие у пациентов без ретинопатии. Также фенофибрат привел к снижению на 37% необходимости в проведении лазерной фотокоагуляции по поводу диабетической ретинопатии. Применение фенофибрата позволило снизить почти в 2 раза ампутации стоп по причине диабета.
Эти эффекты новой молекулы фенофибрата вызывают широкий интерес врачей, так как позволяют комплексно и максимально защитить пациента с СД 2.
Кроме того, эффекты фенофибрата проявляются независимо от уровня гликированного гемоглобина в отличие от препаратов альфа-липоевой кислоты, которые достоверно оказывают свое действие лишь у пациентов с хорошей компенсацией углеводного обмена - HbA1<7,5%.
В рамках исследования FIELD проведен анализ влияния фенофибрата на случаи возникновения и обратного развития нейропатии. Симптомы нейропатии были зафиксированы у 564 пациентов из 9795 на начало исследования с использованием стандартной техники применения монофиламента. Фенофибрат снизил случаи возникновения нейропатии на 18% (согласно Fremantle Diabetes Study (FDS) применение фенофибрата ассоциировано с 70%-ным (р=0,025) снижением риска возникновения нейропатии, а главные выводы FIELD: фенофибрат достоверно снижал возникновение первой ампутации у пациентов с СД 2 на 36%, общее количество ампутаций связанных с поражением микрососудов при диабете на 47%) и вызвал обратное развитие уже существующей нейропатии на 40%. Данные факты были получены K. Rajamani, M. Donoghoel и соавт. и опубликованы в 2010 г. [4]. Кроме того, исследования, проведенные K. Ganesaratnam и соавт., подтверждают, что несколько различных разновидностей молекул фибратов блокируют альдозоредуктазу, т.е. снижают продукцию сорбитола, который вызывает отек клеток. Фенофибрат улучшает эндотелий-зависимую сосудистую реактивность и снижает окислительный стресс через активацию PPARα-рецепторов, что приводит к улучшению эластических свойств и микроциркуляции за счет блокады выработки эндотелина-1 и ангиотензина II и повышению синтеза NO. Ряд исследований продемонстрировал способность фенофибрата, активирующего PPARα-рецепторы, снижать концентрацию провоспалительных факторов в плазме крови (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1).
PPARα принимают непосредственное участие в контроле уровня глюкозы, что имеет жизненно важное значение.
Известно, что длительная гипогликемия вызывает острое повреждение мозга, а хроническая гипергликемия - важнейший фактор развития нейропатии, нефропатии и васкулопатии. PPARα регулируют метаболизм глюкозы в печени, хотя их влияние на чувствительность гепатоцитов к инсулину неоднозначно. PPARα непосредственно участвуют в регуляции глюконеогенеза, стимулируя экспрессию киназы-4 пируватдегидрогеназы. Этот фермент фосфорилирует и инактивирует пируватдегидрогеназный комплекс, в результате чего пируват превращается в глюкозу, а не в свободные жирные кислоты (СЖК), поэтому в физиологических условиях печень реагирует на гипогликемию усилением гликогенолиза и глюконеогенеза с высвобождением глюкозы в кровь [5, 6] (рис. 1).
Однако в связи с существующими ограничениями клинических показателей возникает необходимость более детального исследования: проведение электронейромиографии (ЭНМГ). Данное исследование позволяет отслеживать состояние нервных волокон в динамике и оценивать эффективность терапии. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности изучаемой проблемы и важности клинической и электронейрофизиологической оценки эффективности терапии ДПН, что предопределило проведение настоящего исследования.
Данная работа представляет проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в двух параллельных группах, которое проводилось с 2010 по 2011 г. в ЦКБ гражданской авиации г. Москвы на кафедре эндокринологии ГБОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования" Минздрава России.
Цель исследования - оценить роль и место фенофибрата в терапии диабетической полинейропатии у пациентов СД 2.
Материал и методы
Для выполнения поставленных задач было обследовано 174 пациента, больных СД 2 с ДПН, обратившихся на амбулаторный прием на кафедру эндокринологии.
Из них 130 пациентов соответствовали критериям включения. Диагноз диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полинейропатии был установлен на основании данных анамнеза, клинического и электромиографического обследований.
Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы.
1-я группа (основная) (n=72) - пациенты с клиническими проявлениями ДПН, получавшие фенофибрат в дозировке 145 мг в вечернее время в дополнение к стандартной гипогликемической и гипотензивной терапии.
2-я группа (контрольная) (n=58) - пациенты с клиническими проявлениями ДПН, получавшие стандартную плановую гипогликемическую терапию и гипотензивную терапию.
Дизайн исследования представлен на рис. 2.
Активный период лечения составил 6 мес. Клиническая характеристика больных на момент включения в исследование представлена в табл. 1.
В качестве основных критериев оценки эффективности проводимой терапии использовали общепринятые показатели шкал TSS (Total Symptoms Score), NISLL (Neuropathy Impairmrnt Score) и электронейромиографии. Для оценки качества жизни мы использовали опросник качества жизни SF-36 (Short Form 36 Health Survey).
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ SPSS 15. Для проверки различий между показателями ЭНМГ до и после лечения и данными биохимии использовали непараметрический статистический тест Т-критерий Вилкоксона. Взаимосвязь показателей ЭНМГ и данных биохимии оценивали с помощью корреляционной связью Спирмена или Пирсона. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты исследования
Исходно по основным сравниваемым параметрам, в частности показателям шкал TSS, NISLL, ЭНМГ, опросника SF-36, уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c) исследуемые группы больных были идентичны.
Прием фенофибрата в дозировке 145 мг/сут в большей или меньшей степени способствовал улучшению оцениваемых показателей в основной группе.
Влияние на позитивную и негативную неврологическую симптоматику
На фоне терапии фенофибратом получены достоверные данные снижения позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS в основной группе с 9,9±1,7 до 6,55±1,28 баллов по сравнению с контрольной группой, в которой данный показатель, напротив, увеличился с 9,32±1,26 до 11,36±1,94 баллов (р<0,05); снижения негативной невропатической симптоматики по шкале NIS LL с 10,86±2,17 до 7,66±1,76 баллов по сравнению с контрольной группой, в которой данный показатель увеличился с 10,21±1,77 до 11,00 ±1,71 баллов (p<0,05).
Влияние на показатели электронейромиографии
Результаты нейрофизиологического исследования двигательных нервов на фоне 6-месячного лечения фенофибратом показали положительную динамику, что свидетельствует об улучшении проводимости по нервному волокну. Это выражалось достоверным увеличением амплитуды M-ответа, полученного с n. tibialis, отражающего увеличение количества сокращающихся мышечных волокон в ответ на стимуляцию нерва (рис. 4).
Достоверное увеличение скорости распространения возбуждения (СРВ), полученных с n. peroneus, также свидетельствует о положительной динамике процесса на фоне терапии фенофибратом (рис. 5).
Разница в показателях СРВ, амплитуды М-ответа и резидуальной латентности по обоим двигательным волокнам свидетельствует об отсутствии закономерности поражения нервных волокон при СД.
Влияние на углеводный обмен
С целью контроля углеводного обмена мы оценивали динамику уровня HbA1c (табл. 2).
Как видно из представленных результатов, уровень HbA1c в основной группе уменьшился с 7,5±1,28 до 7,2±0,73% (p>0,05), в контрольной увеличился с 7,7±1,38 до 8,1±1,13 (p>0,05). Разница между группами через 6 мес наблюдения оказалась достоверной (p<0,05).
Изменение качества жизни (опросник SF-36) Сравнительный анализ исходных и полученных после проведения терапии фенофибратом данных исследования показателей качества жизни (КЖ) показал статистически достоверное улучшение по всем промежуточным (р<0,05) и суммарным шкалам (р<0,05) у всех пациентов СД 2 в основной группе. В большей степени улучшались показатели КЖ по шкалам, отражающим психическое состояние здоровья.
Таким образом, в результате комплексного клиниконейрофизиологического исследования у пациентов с СД 2 установлено, что для количественной оценки динамики выраженности ДПН в процессе лечения необходимо одновременное использование общей шкалы симптомов, включающей балльную оценку боли, жжения, парестезии, онемения (ТSS), оценки неврологических симптомов (NISLL) и ЭНМГ исследования. Профилактика прогрессирования ДПН, а также улучшение показателей КЖ у пациентов СД 2 может быть оптимизирована назначением фенофибрата в дозировке 145 мг/сут.
Дальнейшее изучение плейотропных эффектов фенофибрата в перспективе позволят комплексно воздействовать на различные патогенетические механизмы ДПН, улучшить прогноз и качество жизни больных СД 2.
Сведения об авторах
Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов
Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
e-mail: endocrin@mtu-net.ru
М.А. Лысенко
Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва