Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 128-141.
Вирусный гепатит С является одной из глобальных проблем здравоохранения во всем мире [1]. По данным ВОЗ, около 2% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) [2], что составляет не менее 170 млн человек [3]. Более 3 млн человек каждый год инфицируются ВГС [4], при этом спонтанный клиренс наблюдается только у 15-30% лиц [5], в то время как у 70-85% инфицированных острая инфекция переходит в стадию хронической ВГС-инфекции [6].
Популяция ВГС генетически гетерогенна и представлена 7 основными генотипами.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что на территории РФ наиболее распространен вирус гепатита С 1b генотипа (не менее 50% от всех инфицированных), около 36% пациентов инфицированы ВГС генотипа 3а, 8% - ВГС генотипа 2 [7, 8].
Риск развития цирроза печени (ЦП) при ХГС варьирует от 15 до 56% за 20-30 лет течения инфекционного процесса, к тому же существуют убедительные доказательства того, что коинфекция ВИЧ или ВГВ, а также злоупотребление алкоголем и инсулинорезистентность могут рассматриваться в качестве кофакторов прогрессирования фиброза печени и трансформации его в цирроз [9-11]. У 4-5% больных с ЦП ежегодно формируется гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [12], на долю которой ежегодно во всем мире приходится 200 000-300 000 летальных исходов [13], в первую очередь криоглобулинемического васкулита и В-клеточной неходжкинской лимфомы [14]. Последние десятилетия показали, что в отсутствие профилактической вакцины постоянно растет число инфиц ированных вирусом гепатита С во всех странах мира и, как следствие, лиц с отдаленными последствиями и неблагоприятными исходами HCV-инфекции: ЦП, ГЦК, криоглобулинемическим васкулитом, ВГС-ассоциированными лимфомами [15], что, в свою очередь, увеличивает социально-экономическое бремя этой инфекции для каждой страны, независимо от уровня ее экономического развития. Расчетные данные бремени гепатита С в Российской Федерации показывают, что в 2010 г. суммарные медицинские и социальные потери и затраты, связанные с гепатитом С и его последствиями (ЦП и ГЦК), составили 48,47 млрд руб., или 0,108% от внутреннего валового продукта (ВВП), 17,1 млрд руб. (35,28%) пришлось на прямые медицинские затраты, 26,05 млрд (53,75%) - на потери ВВП, 5,32 млрд руб. (10,97%) - на выплаты по инвалидности [16].
На основании анализа эпидемиологических исследований, опубликованных с 2000 по 2010 г., в России проживает не менее 3 201 700 больных ХГС, а маркеры инфекции HCV в целом имеются у 4 326 700 человек [17].
В настоящее время не вызывает сомнения, что вирусный гепатит С излечим, поскольку эффективная противовирусная терапия (ПВТ) способна привести к эрадикации ВГС-инфекции, к тому же она снижает риск дальнейшего прогрессирования печеночных и внепеченочных проявлений ВГС-инфекции [18-22]. Излечение, которое в настоящее время трактуется как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), сводит к минимуму риск развития ЦП, снижает смертность в популяции больных с маркерами гепатита С в целом и риск развития ГЦК на всех стадиях фиброза печени более чем на 75% [23-25].
УВО - это отсутствие РНК HCV в крови, регистрируемое высокочувствительными методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) (чувствительность метода - 15 МЕ и менее) через 24 нед после завершения курса лечения. Достижение УВО позволяет достоверно диагностировать выздоровление пациента, поскольку исследованиями показано, что авиремия у пациента регистрируется и далее на протяжении многих лет [26, 27].
В последние годы рекомендуется проводить оценку УВО уже спустя 12 нед от окончания ПВТ ввиду высокой конкордантности результатов противовирусной терапии (ПВТ), оцениваемых через 24 и 12 нед после ее завершения [28-30].
История противовирусной терапии хронического гепатита С при инфицировании ВГС 1-го генотипа
С 2001 г. стандартная ПВТ ХГС была представлена комбинацией пегилированного интерферона-α (пег-ИФН-α) и рибавирина в течение 48 нед, что позволило достигать эрадикации ВГС-инфекции у 40-50% больных ХГС с HCV-1 [30-32].
Расшифровка генома и уточнение деталей жизненного цикла вируса гепатита С позволили выдвинуть в качестве реальных мишеней для фармакологического воздействия непосредственно на вирус целый ряд белков: NS3/4A-протеазу, NS5Aбелок, NS5B-РНК-зависимую-РНК-полимеразу HCV [33].
В 2011 г. новым вариантом ПВТ ХГС при инфицировании ВГС 1-го генотипа стало появление тройной комбинации: пегИФН-α, рибавирина и ингибиторов NS3/4A-протеазы I поколения первой волны боцепревира или телапревира, позволившее рассчитывать на 70-процентную частоту достижения УВО, в том числе при возможности укорочения сроков лечения до 24-28 нед примерно у половины больных [34-36].
Следующим закономерным эволюционным этапом стала терапия на основе ингибитора протеазы I поколения второй волны симепревира и на основе нуклеозидного ингибитора NS5B-полимеразы софосбувира. Симепревир в комбинации с пег-ИФН-α и рибавирином обеспечивал среднюю частоту УВО 80%, позволяя в подавляющем большинстве случаев сократить ИФН-содержащее лечение до 24 нед, в том числе на стадиии компенсированного ЦП [37-40]. Софосбувир в комбинации с пег-ИФН-α и рибавирином приблизил среднюю частоту УВО к 90% при 12-недельном применении у всех больных ХГС с ВГС-1, в том числе на стадии компенсированного ЦП [41-43].
Несмотря на очевидные преимущества вариантов тройной ПВТ с симепревиром и софосбувиром, проблемы ее безопасности и переносимости в виду использования пегИФН-α сохранялись. Данный вид лечения по-прежнему не позволял расcчитывать на высокую эффективность при ЦП и характеризовался невозможностью применения у больных с противопоказаниями к назначению ИФН-α (психиатрические и аутоиммунные заболевания, заболевания сетчатки, пожилые лица с тяжелой полиморбидной сопутствующей патологией) и сопровождался трудностями в использовании у больных на стадии ЦП, а также у больных в посттрансплантационном периоде [29, 30, 34].
В связи с обозначенными проблемами клинического использования препаратов ИФН-α в качестве оптимального метода ПВТ стала рассматриваться противовирусная терапия без использования интерферона (безинтерфероновая терапия) - лечение препаратами прямого противовирусного действия. Впервые в 2010 г. E.J. Gane и соавт. представили результаты пилотного 2-недельного использования безинтерферонового лечения комбинацией мерицитабина (нуклеозидного ингибитора NS5-полимеразы) и данопревира (ингибитора NS3/4A-протеазы) у больных ХГС, инфицированных ВГС 1-го генотипа (исследование INFORM-1) [44], а в 2012 г. впервые были представлены результаты безинтерферонового лечения в результате 24-недельной ПВТ асунапревиром (ингибитором NS3/4A-протеазы) и дакла- тасвиром (ингибитором NS5A-белка) у больных ХГС, инфицированных ВГС 1-го генотипа [45]. Именно эти исследования и положили начало детальной разработке и последующему внедрению в клиническую практику безинтерфероновых схем лечения с высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности.
В настоящее время список прямых противовирусных препаратов, зарегистрированных и продолжающих изучаться, насчитывает около двух десятков (табл. 1), при этом в различных странах мира перечень зарегистрированных схем безинтерфероновой терапии отличается.
В Российской Федерации в 2015 г. были зарегистрированы первые препараты прямого противовирусного действия, образующие 2 схемы лечения ХГС при инфекции ВГС генотипа 1: паритапревир (бустированный ритонавиром), омбитасвир и дасабувир (производитель - компания "Abbvie"), а также даклатасвир и асунапревир (производство "Bristol-Myers Squibb").
Общая характеристика препарата даклатасвир
Даклатасвир является препаратом прямого противовирусного действия, ингибитором белка NS5А ВГС - основного белка комплекса репликации ВГС, играющего важную роль в жизненном цикле ВГС (рис. 1) [46-48].
Связываясь с первым доменом белка NS5A, даклатасвир ингибирует не только репликацию HCV, но и сборку вирионов и их выход из клетки. Благодаря такому воздействию на две точки приложения ингибиторы NS5A сразу после их назначения индуцируют быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки - примерно на 2lg за первые 6 ч [49].
Даклатасвир обладает мощной пангенотипической активностью: исследования in vitro продемонстрировали значения EC50 в диапазоне от пикомолярного до низкого наномолярного при всех генотипах ВГС [47].
После приема внутрь даклатасвир быстро абсорбируется: пик концентрации наступает через 1-2 ч после приема [52, 53]. Даклатасвир на 99% связывается с белками сыворотки крови [53].
По результатам клинических исследований I фазы была определена стандартная доза даклатасвира - 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи [48].
Не требуется модификация дозы даклатасвира у пациентов с нарушением функции почек любой степени или пациентов на гемодиализе [53]. Также не требуется модификация дозы даклатасвира при печеночной недостаточности, соответствующей ЦП по классификации Child-Pugh класса A (5-6 баллов), класса B (7-9 баллов) и класса C (≥10 баллов) [52].
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 (ритонавир как бустирующий агент, кларитромицин, кетоконазол) могут снижать уровень даклатасвира в плазме и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 [фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, дексаметазон, зверобой (Hypericum perforatum)] могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Совместное применение даклатасвира с препаратами указанных групп противопоказано [54, 55].
Даклатасвир оказывает синергетический эффект при совместном применении с пег-ИФН-a/рибавирином, а также с прямыми противовирусными препаратами различных классов: ингибиторами NS3-протеазы (асунапревиром), ненуклеозидными ингибиторами NS5B-полимеразы (беклабувиром) и нуклеозидными ингибиторами NS5B-полимеразы (софосбувиром), что определило возможность его изучения и применения в составе многих вариантов как интерферонсодержащей, так и безинтерфероновой ПВТ [47, 51].
Общая характеристика препарата асунапревир
Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС (рис. 2).
Ферментный комплекс белков NS3/4A ответственен за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса. Асунапревир характеризуетсся значительной противовирусной активностью против ВГС генотипов 1а, 1b, 4, 5, 6 в наномолярных концентрациях (EC50), а его противовирусный потенциал в отношении HCV-2 и -3 значительно ниже [56].
После приема асунапревира пиковая концентрация наступает через 2-4 ч, средний период полувыведения составляет 15-20 ч [57]. Почечная недостаточность любой степени не влияет на фармакокинетику асунапревира, в том числе возможно его применение у больных, находящихся на программном гемодиализе [59].
Ввиду значительного изменения фармакокинетики назначение асунапревира противопоказано больным с декомпенсированным ЦП - классов В и C по классификации ChildPugh [58].
По сравнению с даклатасвиром асунапревир характеризуется более широким спектром лекарственных взаимодействий. Прием асунапревира противопоказан:
- совместно с препаратами, клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 (флекаинид, пропафенон, тиоридазин);
- в комбинации с препаратами, которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, приводят к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира [фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин];
- совместно с лекарственными средствами, которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и приводят к повышению концентрации и токсичности асунапревира (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир);
- в сочетании с препаратами, которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды органических анионов ОАТР 1В1 и 2В1 и приводят к снижению концентрации и утрате эффективности асунапревира (рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил) [61, 62].
Асунапревир демонстрирует синергетический эффект с ИФН-α, ингибиторами NS5A и NS5B ВГС, в том числе с даклатасвиром и беклабувиром [56].
Клинические исследования III фазы комбинации даклатасвира и асунапревира
Эффективность и безопасность комбинации даклатасвир + асунапревир изучали в нескольких исследованиях III фазы у пациентов с ХГС генотипа 1b.
Исследование HALLMARK-NIPPON
Первое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности даклатасвира 60 мг/сут в комбинации с асунапревиром 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед было проведено в Японии - это открытое исследование HALLMARK-NIPPON (AI447-026) [63].
В исследовании приняли участие 222 больных ХГС, инфицированых ВГС генотипа 1b. 1-я группа (87 больных) имели в анамнезе нулевой или частичный вирусологический ответ на предыдущий курс ПВТ пег-ИФН-α/рибавирином. 2-я группа (135 больных) с непереносимостью ИФН-α [ранее получали двойную терапию сроком <12 нед и прервали ее вследствие развития нежелательных явлений (НЯ), связанных с ИФН-α и/или рибавирином] или противопоказаниями к назначению ИФН-α [анемия, нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания (тяжелые артериальная гипертензия и сахарный диабет), аутоиммунные заболевания и нарушение функции щитовидной железы]. Доля больных с ЦП в обеих группах составила 10%, больных старше 65 лет - 40%.
Было показано, что при ПВТ даклатасвиром и асунапревиром быстро достигается авиремия, которая удерживается до конца ПВТ (рис. 3).
Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в данном исследовании составила 81% в группе пациентов, ранее не ответивших на терапию пег-ИФН-α/рибавирином, и 87% - у пациентов с противопоказаниями/непереносимостью данной терапии в анамнезе (рис. 4).
Такие показатели, как генотип ИЛ28В, стадия фиброза печени, возраст, стартовая вирусная нагрузка, пол больных, считавшиеся ранее значимыми прогностическими признаками, не влияли на частоту достижения УВО [64]. Динамика вирусной нагрузки во время лечения (скорость наступления авиремии) также не влияла на результаты ПВТ [64].
Кроме того, в данном исследовании оценивали приверженность пациентов терапии. В группе больных с неэффективной предыдущей двойной ПВТ, приверженность лечению ≥95% (по количеству принятых таблеток и продолжительности ПВТ) составила 83,9%, у больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями для назначения ИФН-α - 88,9%.
Частота достижения УВО24 у больных с ≥95% приверженностью лечению составила 92,7%, с <95% приверженностью - 31,0% (у 15 из 29 таких больных лечение было прервано из-за отсутствия ответа), что доказывает важность соблю- дения предписанного режима лечения для обеспечения эффективности терапии.
Из 222 больных, начавших терапию даклатасвиром и асунапревиром в исследовании, 35 не достигли УВО, из них у 14 пациентов наблюдался вирусологический "прорыв", у 17 - рецидив в периоде наблюдения, у 3 пациентов - отсутствие авиремии к концу ПВТ.
Комбинация даклатасвира и асунапревира продемонстрировала хороший профиль безопасности в исследовании HALLMARK-NIPPON: наиболее часто наблюдаемые НЯ - назофарингит, повышение уровней аминотрансфераз (повышение АЛТ III-IV степени отмечено у 7,2% больных), головная боль, диарея, лихорадка. У 16 больных отмечен уровень АЛТ III-IV степени выраженности в среднем через 10 нед ПВТ, 10 (4,5%) из них прервали ПВТ, однако у 8 из этих больных был достигнут УВО [63, 64].
Исследование HALLMARK-DUAL
Исследование HALLMARK-DUAL (AI447-028) - это крупнейшее международное (18 стран) клиническое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед у пациентов с ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b. В исследовании принимали участие 747 больных [65]. 1-ю группу составили 307 больных, ранее не получавших ПВТ, которых рандомизировали в двойном слепом режиме в соотношении 2:1 в группы терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира или плацебо (после 12 нед все больные, получавшие плацебо, были переведены в другое исследование и получали терапию даклатасвиром и асунапревиром в течение 24 нед) (рис. 5). Рандомизация с выделением группы плацебо была проведена для оценки профиля безопасности терапии даклатасвиром и асунапревиром.
Во 2-ю группу включила 205 больных, имевших ранее частичный и нулевой ответ на двойную терапию пег-ИФН-α/ рибавирином. 3-я группа состояла из 235 больных с непереносимостью ИФН-α (прекратили терапию ввиду развития НЯ) или противопоказаниями для назначения ИФН-α.
К противопоказаниям относились депрессия, анемия (уровень гемоглобина - 85-120 г/л у женщин и 85-130 г/л у мужчин), нейтропения (0,5-1,5×109/л), фиброз печени стадии F3-F4 с тромбоцитопенией (50-90×109/л) [66].
Исходно ЦП, наличие которого подтверждалось биопсией печени у 293 больных и методом транзиентной эластографии (FibroScan; ≥14,6 кПа) у 453 больных, присутствовал у 49 (16%) пациентов, ранее не получавших терапию, у 63 (31%) не ответивших на предыдущую ПВТ, и у 111 (47%) больных в группе пациентов с непереносимостью и/или противопоказаниями к назначению ИФН, которая включала субкогорту пациентов, изначально имевших ЦП и тромбоцитопению [66].
Во время терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира у пациентов наблюдалось быстрое снижение вирусной нагрузки: уже через 2 нед от начала лечения среднее снижение РНК ВГС составило 4,8-5lg ME/л. Через 4 нед ПВТ вирусная нагрузка не определялась (была <25 МЕ/л) у 83% первичных больных, у 73% больных с неэффективной предыдущей двойной ПВТ и у 68% больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями к назначению ИФН-α.
Частота достижения УВО12 в группе больных, ранее не получавших ПВТ, составила 91%, у больных с неэффективностью предыдущей двойной ПВТ - 82 и 83% у больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями к назначению ИФН-α (рис. 6).
УВО в различных группах пациентов достигался вне зависимости от таких исходных характеристик пациентов, как возраст, пол, раса, генотип ИЛ-28В (рис. 6) [65, 66].
Важно отметить, что наличие ЦП не влияло на эффективность терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира: во всех группах больных УВО достигался с однаковой частотой (рис. 7, 8) [67].
Также в исследовании HALLMARK DUAL было показано, что терапия комбинацией даклатасвира и асунапревира высокоэффективна в группе пожилых пациентов с ХГС (в возрасте старше 65 лет) - она составила 100% в группе ранее нелеченных пациентов и 90% в группе пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к назначению ИФН-α [66].
Единственным отрицательным прогностическим признаком для достижения УВО в исследовании HALLMARK DUAL было наличие исходных мутаций резистентности NS5A ВГС - замены в позициях L-31 и Y-93. Исходно мутация NS5A-L31 была выявлена у 27 (5%) пациентов, 11 (41%) из них достигли УВО12. Мутация NS5A-Y93 присутствовала у 48 (8%) пациентов, 18 (38%) из них достигли УВО12 [65].
В исследовании HALLMARK-DUAL отмечена хорошая переносимость даклатасвира и асунапревира во всех подгруппах [65] (табл. 2).
Наиболее частыми НЯ (с частотой ≥10%) были головная боль, слабость, диарея, тошнота. Во время 12-недельного двойного слепого периода частота возникновения и профиль наблюдаемых НЯ, а также отклонений лабораторных показателей III-IV степени были сходны в группах больных, получавших комбинацию даклатасвира и асунапревира, и плацебо [65] (табл. 3).
Повышение уровня аминотрансфераз выше 5-кратного от верхней границы нормы (ВГН) и превышение общего билирубина выше 2,5 ВГН наблюдалось менее чем у 2% больных в каждой группе и носило преходящий характер. В группах больных с ЦП и без ЦП частота возникновения и профиль НЯ, в частности частота повышения уровней АСТ и АЛТ, также достоверно не отличались [67] (табл. 4).
Исследование AI447-031
В Японии было проведено еще одно открытое рандомизированное исследование III фазы AI447-031, в котором сравнивалась эффективность комбинированной ПВТ даклатасвиром 60 мг/сут и асунапревиром 100 мг 2 раза в сутки и тройной ПВТ пег-ИФН-α 2b 1,5 мкг/кг/нед, рибавирином 600-1000 мг/сут и телапревиром 750 мг 3 раза в сутки. В исследовании приняли участие 252 больных, инфицированных ВГС генотипа 1b. Больных, ранее не получавших ПВТ (n=230), рандомизировали в одну из указанных групп лечения (доля больных с ЦП - 5-12%); 22 больных с рецидивом после двойной ПВТ пег-ИФН-α/рибавирином получали терапию даклатасвиром и асунапревиром. Доля больных с ЦП составила 12% в группе первичных пациентов и 5% - в группе пациентов, ранее не ответивших на ПВТ [68].
Частота достижения УВО12 при терапии даклатасвиром и асунапревиром в группе больных ХГС, ранее не получавших терапию, была достоверно выше, чем в группе больных на тройной ПВТ с телапревиром, и составила 89% и только 62% в группе сравнения. В группе больных с рецидивом после двойной ПВТ частота достижения УВО составила 96% (рис. 9).
В группах больных, получавших лечение даклатасвиром и асунапревиром, такие факторы, как пол, возраст, стартовая вирусная нагрузка, ИЛ-28В, наличие или отсутствие ЦП, не имели прогностического значения, в то время как при тройной ПВТ с телапревиром отмечено снижение эффективности при нарастании степени фиброза печени [68] (рис. 10).
Частота возникновения серьезных НЯ составила 4% в группе терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира и 5% в группе тройной терапии с телапревиром. Случаи анемии и сыпи встречались только в группе тройной терапии с частотой 48 и 14% соответственно. Повышение уровня АЛТ чаще встречалось в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даклатасвира и асунапревира (13% против 3% в группе сравнения), однако все 5 пациентов, прервавших терапию ввиду повышения уровня АЛТ, достигли УВО12 [68].
Заключение
В целом, по результатам исследований III фазы, следует отметить высокую эффективность комбинации даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки, назначаемой на 24 нед, у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b с различными исходными характеристиками. Такие факторы, как генотип ИЛ-28В, раса, пол, возраст пациентов (даже старше 65 лет), не оказывают влияния на вероятность достижения УВО [63, 65, 68] (рис. 11).
Ранее, при терапии с использованием пег-ИФН с рибавирином, даже в комбинации с прямыми противовирусными препаратами, такими, как телапревир, боцепревир, симепревир, или софосбувир, наличие ЦП ассоциировалось со снижением вероятности достижения УВО [35, 36, 38, 41].
При терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира у пациентов с ЦП наблюдались такие же высокие показатели достижения УВО, как и у пациентов без ЦП [63, 67, 68] (рис. 12).
Среди пациентов, не достигших УВО, чаще наблюдалось наличие исходных мутаций резистентности NS5A в позициях L31 и/или Y93, чем у пациентов, достигших УВО. Однако следует отметить, что около 40% пациентов, исходно имевших мутации резистентности, все же достигали УВО12 [69, 70].
По данным клинических исследований III фазы комбинации даклатасвира и асунапревира, данный режим ПВТ характеризуется хорошей переносимостью [63, 65, 68] (табл. 5).
Наиболее часто наблюдаемые НЯ: головная боль, слабость, диарея, тошнота. В исследовании HALLMARK DUAL профиль безопасности терапии даклатасвиром и асунапревиром был схож с таковым в группе плацебо у пациентов, ранее не получавших ПВТ [65].
В течение 24-недельного курса терапии даклатасвиром и асунапревиром, у 2-5% больных отмечался рост уровня АЛТ, однако следует отметить, что в европейской и в американской популяциях данное явление наблюдалось гораздо реже, чем в японской [63, 65, 68]. В большинстве случаев повышение уровней АЛТ и АСТ и/или билирубина III-IV степени развивалось рано (до 12-й недели лечения), легко контролировалось и купировалось, несмотря на продолжение лечения (либо после прекращения лечения); в большинстве случаев больные, прекратившие лечение вследствие повышения уровней аминотрансфераз/билирубина, достигали УВО.
Терапия комбинацией даклатасвира и асунапревира в сравнении с режимами ПВТ с использованием пег-ИФН и рибавирина характеризуется значительным снижением частоты гематологических и системных НЯ [31, 32, 65]. Отсутствие рибавирина в данной схеме ПВТ является дополнительным преимуществом использования комбинации даклатасвира и асунапревира у пациентов с риском непереносимости рибавирина, как, например, при почечной недостаточности, гемоглобинопатиях, сердечно-сосудистых заболеваниях.
Учитывая высокий уровень ответа на терапию и хороший профиль безопасности в группах пациентов, ранее не получавших ПВТ, не ответивших на терапию пег-ИФН/рибавирином, имевших непереносимость или противопоказания к двойной терапии при различных сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии, комбинация даклатасвира и асунапревира является предпочтительной для этой категории пациентов с ХГС, особенно в странах, где доминирует ВГС генотипа 1b.
Сведения об авторах
Ольга Олеговна Знойко - доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
e-mail: olgaznoyko@yandex.ru
Эдуард Збигневич Бурневич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России