Эндокринология: аналитические обзоры. 2014. № 4.
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - хроническое заболевание, которое характеризуется наличием инсулинорезистентности разной степени выраженности, а также дисфункции островкового аппарата поджелудочной железы.
В 2013 г., согласно данным исследования J. E. Shaw и соавт. [1], в мире насчитывалось около 285 млн взрослых больных СД; по прогнозам, через 20 лет эта цифра может увеличиться до 439 млн человек, причем большинство из них составят пациенты с СД2. Важный фактор риска развития инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена - ожирение. И ожирение, и неудовлетворительная компенсация СД2 повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и приводят к увеличению смертности [2]. В классическом исследовании UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study - Британское проспективное исследование сахарного диабета) провели дополнительный 10-летний этап наблюдения 3277 больных с впервые диагностированным СД2, результаты которого были представлены в 2008 г. на 44-м ежегодном Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Было показано значительное уменьшение смертности, частоты развития микрососудистых и макрососудистых осложнений (на 25 %), а также инфарктов миокарда (на 16 %) у больных со строгим контролем уровня гликемии и артериального давления, причем это снижение оставалось значимым в течение 10 лет (р=0,01) [3].
Один из факторов патогенеза СД2 - нарушение инкретин-стимулированной секреции инсулина β-клетками. Инкретины - это гормоны, вырабатываемые в тонкой кишке и стимулирующие более 50 % секреции инсулина в ответ на пероральный прием углеводов. К инкретинам относят глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Было установлено, что при СД2 секреция ГИП в ответ на пищевой стимул повышена, а секреция ГПП-1 - снижена [4]. Этот факт в совокупности с различиями в эффектах инкретинов на секрецию глюкагона [5-7] и метаболизм в жировой ткани обусловил интерес к разработке препаратов, способствующих стимуляции рецепторов или повышению концентрации ГПП-1.
ГПП-1 участвует в регуляции уровня гликемии, повышая секрецию инсулина и подавляя высвобождение глюкагона из α-клеток поджелудочной железы и, следовательно, глюконеогенез в печени. ГПП-1 также замедляет опорожнение желудка и действует на центр насыщения, уменьшая потребление пищи, таким образом приводя к снижению веса. В некоторых исследованиях было показано усиление пролиферации β-клеток и уменьшение их апоптоза под действием ГПП-1 [8-11]. В организме этот инкретин быстро разрушается ферментом дипептилпептидазой-4 (ДПП-4), и из-за этого его действие очень краткосрочно. Были разработаны 2 класса препаратов, работающих по типу инкретинового эффекта, - это аналоги и миметики ГПП-1, стимулирующие рецепторы ГПП-1 (АР ГПП-1 - эксенатид, лираглутид и др.), а также ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4 - ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин), которые увеличивают концентрацию эндогенного ГПП-1, замедляя его деградацию. В отличие от инкретиномиметиков, иДПП-4 не приводят к снижению веса [12].
Препараты с инкретиновой активностью
Первым препаратом, появившимся в клинической практике в 2005 г., был эксенатид. Исходное вещество - эксендин, было обнаружено в слюне пустынной ящерицы-ядозуба (Heloderma suspectum). Этот гормон приблизительно на 50 % гомологичен человеческому ГПП-1 и не инактивируется ферментом ДПП-4, что приводит к более длительному периоду полувыведения (2,4 ч).
Эксенатид обычно назначается подкожно 2 раза в день по 5 мкг, через 4 нед доза может быть повышена до 10 мкг (разовая доза) 2 раза в день [2].
Учитывая патогенетический механизм действия и благоприятные сопутствующие эффекты, препарат нашел широкое применение в клинической практике. К настоящему времени также синтезированы другие средства, относящиеся к данной группе (лираглутид, ликсизенатид, альбиглутид, семаглутид, дулаглутид) [13].
Как следует из современных международных рекомендаций, терапия АР ГПП-1 может применяться в качестве 2-й линии, а в комбинации с инсулином - в качестве 3-й линии терапии больных СД2 [14, 15].
Согласно последним российским рекомендациям, терапия АР ГПП-1 может быть назначена на 1-м этапе фармакотерапии СД2, а сочетание базального инсулина с АР ГПП-1, возможно, даже на старте терапии у пациентов с повышенным показателем гликолизированного гемоглобина НbА1с >9,0 % (а в отдельных случаях и при Нb А1с >7,5 %) [16, 17].
Комбинация эксенатида и инсулина
Естественное течение СД2 приводит к истощению секреторных возможностей β-клеток и к необходимости инсулинотерапии. В такой ситуации комбинация препаратов АР ГПП-1 с инсулином пролонгированного действия - логичная попытка достижения нормогликемии у больных СД2 [18-20].
Влияние комбинации эксенатида и инсулина на углеводный обмен
В крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании, результаты которого были представлены J. B. Buse и соавт. [21] (259 пациентов с СД2; возраст ≥18 лет; Нb А1с =7,1-10,5 %; средний Hb A1c =8,4 %; индекс массы тела (ИМТ) - ≤45 кг/м2 ), пациентам, получавшим терапию инсулином гларгин (≥20 ЕД) с/без метформином и/или тиазолидиндионами (ТЗД), был назначен эксенатид в течение 30 нед до 10 мкг (разовая доза) 2 раза в день (n=138) или плацебо (n=123). На момент рандомизации при Hb A1c >8,0 % доза инсулина гларгин не изменялась, а при Hb A1c ≤8,0 % - уменьшалась на 20 %. С 6-й недели исследования у всех пациентов проводилось титрование дозы инсулина гларгин для достижения целевого уровня гликемии натощак (<5,6 ммоль/л). К концу исследования в группе эксенатида у пациентов было отмечено более выраженное снижение HbA1c - -1,74 % (95 % ДИ: от -1,91 до -1,56 %) по сравнению с показателями у пациентов в группе плацебо - -1,04 % (95 % ДИ: от -1,22 до -0,86 %); разница в снижении Hb A1c между группами составила -0,69 % (95 %ДИ: от 0,93 до -0,46 %) (р<0,001) (рис. 1).
В группе эксенатида: значений Hb A1c ≤7,0 % достигли 60 % пациентов, а Hb A1c ≤6,5 % - 40 %; в то время как в группе плацебо - всего 35 и 12 % соответственно (р<0,001).
Для достижения целевого уровня гликемии натощак потребовалось увеличение дозы инсулина гларгин в среднем на 20 ЕД в группе плацебо, а в группе эксенатида - на 13 ЕД (р=0,03). Уровень гликемии натощак был одинаков у пациентов обеих групп (р=0,63), однако в группе эксенатида уровень гликемии через 2 ч после завтрака становился значительно ниже по сравнению с группой плацебо (разница между группами: -1,7 ммоль/л, р<0,001).
Частота легких гипогликемических состояний, с которыми организм пациента мог справиться самостоятельно, существенно не отличалась между группами (р=0,49), но в группе плацебо был зафиксирован 1 случай тяжелой гипогликемии.
Был проведен апостериорный анализ (post-hoc) результатов: пациенты были разделены на 3 группы-терцили (Т1, Т2, Т3), в зависимости от степени изменения дозы инсулина в ходе исследования - от небольшого уменьшения в Т1 до значительного увеличения дозы в Т3 [22].
Оценивались изменения Hb A1c и массы тела (МТ), а также риск гипогликемии. При терапии эксенатидом по сравнению с плацебо, снижение Hb A1c было существенно больше, а частота достижения Hb A1c <7 % - выше (статистически значимо в Т2 и Т3). При использовании эксенатида зафиксировано меньше случаев гипогликемии при статистически большей потере МТ (Т1, Т2) или уменьшении набора МТ (Т3) по сравнению с плацебо. Таким образом, добавление фиксированной дозы эксенатида к оптимально подобранной дозе инсулина гларгин, независимо от степени титрации инсулина, значительно улучшало показатели гликемии без повышения риска гипогликемии и препятствовало набору МТ, обусловленному инсулинотерапией.
В еще одном анализе post-hoc результатов исследования J. B. Buse и соавт. были изучены данные подгрупп, разделенных на основании исходного Hb A1c (>8 % и ≤8 %), длительности СД (<9 лет, 9-15 лет и >15 лет), ИМТ (<30, 30-36 и >36 кг/м2 ) [23]. У пациентов, получающих эксенатид, было отмечено более выраженное снижение Hb A1c по сравнению с монотерапией инсулином гларгин, независимо от исходного Hb A1c (р<0,001). Пациенты в группе эксенатида с более длительным анамнезом СД (>9 лет) и меньшим ИМТ имели большее снижение Hb A1c (р<0,01).
Это представляет особый интерес в связи с тем, что длительный анамнез СД2 обычно сопровождается уменьшением количества β-клеток, а это позволяло ожидать низкую эффективность АР ГПП-1 [24]. Одновременно не наблюдалось обычного для инсулинотерапии повышения веса [25, 26]: по сравнению с плацебо снижение веса на фоне применения эксенатида было достоверным независимо от исходного ИМТ и уровня Hb A1c (р<0,05), а наибольшая потеря веса также отмечалась у больных с большей продолжительностью СД (р<0,001). Суточная доза инсулина была одинаковой в подгруппах с различным исходным уровнем Hb A1c и длительностью СД. Доза инсулина была значительно ниже у пациентов, принимающих эксенатид, с ИМТ≥30 кг/м2 (по сравнению с группой плацебо), в то время как при ИМТ<30 кг/м2 разницы в суточной дозе инсулина не было.
Влияние комбинации эксенатида и инсулина на массу тела и сопутствующие параметры
Благоприятный эффект терапии эксенатида на МТ сохраняется и при использовании его в комбинации с инсулином.
В исследовании J.B. Buse и соавт. [21] в группе, получавшей терапию эксенатидом, наблюдалось снижение МТ на 1,8 кг, в то время как в группе плацебо происходило увеличение МТ на 1 кг (р<0,001). Снижение массы тела не зависело от исходных значений Hb A1c , ИМТ и было статистически значимым во всех группах (р<0,05). Наибольшая потеря МТ за период исследования отмечалась у пациентов в группе эксенатида с длительностью СД >15 лет: -3,9 кг (р<0,001), в аналогичной группе плацебо набор МТ был максимальным [23] (рис. 2).
Более того, при последующем наблюдении пациентов в течение 82 нед отмечалось снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, а через 3,5 года - улучшение всех параметров липидного обмена, ассоциированное со снижением МТ [24]. В группе эксенатида также регистрировалось более выраженное снижение систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД) по сравнению с показателями пациентов в группе плацебо; разница в показателях САД между группами: -4,4 мм рт.ст. (р=0,01), в показателях ДАД: -3,4 мм рт.ст. (р<0,001).
При этом наблюдалось повышение ЧСС (разница между показателями в 2 группах: 3,0 в минуту, р<0,01) [21]. Достоверное улучшение всех параметров липидного обмена у пациентов, получавших терапию эксенатидом, отмечалось также в наблюдательном американском исследовании M. Pawaskar и соавт. [25].
В большом ретроспективном анализе с использованием административного ресурса базы данных системы страхования "LifeLink" (США) установлено, что пациенты, получавшие терапию эксенатидом, чаще имели такие установленные диагнозы, как ИБС, ожирение, гипертензия и гиперлипидемия, чем пациенты, не получавшие эк сентатид.
Однако частота сердечно-сосудистых катастроф и госпитализаций в связи с ИБС была среди пациентов группы эксенатида достоверно ниже (относительный риск (ОР)=0,81; р=0,01 и ОР=0,88; р=0,02 соответственно) [26].
Такие же данные получены при математическом моделировании долгосрочного прогноза (>20 лет) на основании данных 52-недельного клинического исследования - улучшение показателей гликемии, снижение МТ, АД и ЛПНП приводили к уменьшению частоты сердечнососудистых катастроф в 2-3 раза со снижением ОР на 12-17 % [27].
В американском опросе SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes - Исследование по улучшению ранней оценки и управлению рисками факторов, приводящих к развитию сахарного диабета) было показано, что приверженность лечению выше у тех больных СД2, у которых от опроса к опросу отмечалось снижение МТ (n=22 001; количество респондентов 69-72 % в течение 5 лет). Эти пациенты реже принимали препараты, способствующие набору массы тела. Авторы предположили, что назначение терапии, в том числе сахароснижающей, способствующей снижению веса, может повышать приверженность больного лечению [28].
Таким образом, эффекты, сопутствующие терапии АР ГПП-1, в основном оказывают нивелирующее влияние на факторы развития сердечно-сосудистого риска у больного СД2, следовательно, потенциально могут улучшить отдаленный прогноз заболеваемости и увеличить продолжительность жизни. Отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от количества углеводов в пище, эффективность в отношении коррекции постпрандиальной гликемии, сравнимая с инсулином короткого и ультракороткого действия, - все это показывает преимущество терапии эксенатидом в сочетании с базальным инсулином перед интенсифицированной инсулинотерапией для пациентов с сохраненной секрецией инсулина. Фиксированная доза эксенатида повышает приверженность пациента к терапии и облегчает прием препарата больным со сниженными когнитивными функциями.
Безопасность терапии с применением комбинации эксенатида и инсулина
Терапия, основанная на инкретиновом эффекте, демонстрирует хороший профиль безопасности и переносимости. По данным большинства исследований, риск гипогликемических состояний в случае применения АР ГПП-1, иДПП-4 низкий. В комбинации с пролонгированным инсулином, несмотря на улучшение показателей компенсации гипогликемии, невысокий риск ее развития сохраняется, что обусловлено механизмом действия препарата [13].
Частота побочных эффектов на терапии АР ГПП-1 составляет, по данным разных исследований, 10-40 % [13, 21, 29-32]. Наиболее частые из них - тошнота и рвота на начальном периоде лечения [13, 21, 29]. Возможно появление местных реакций в местах инъекций, однако они обычно временны.
Обсуждалось повышение риска панкреатита у пациентов на АР ГПП-1, однако существующие к настоящему времени исследования свидетельствуют об одинаковой частоте развития острого панкреатита на терапии АР ГПП-1 и плацебо [33, 34].
Очевидно, что режим титрования препаратов должен подбираться индивидуально, и у пациентов с высоким риском гипогликемий доза базального инсулина может быть снижена на 20 % независимо от уровня исходного Hb A1c [35].
В настоящее время ожидаются результаты исследования FLAT-SUGAR (Fluctuation reduction with insulin and GLP-1 added together - "Сокращение колебаний уровня глюкозы при совместном применении инсулина и ГПП-1") [36], а также китайского исследования (Effect of short-term intensive insulin sequential exenatide therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patient - Эффект применения краткосрочного интенсивного инсулина после терапии эксенатидом у больных с впервые диагностированным СД2) [37], результаты которых, возможно, позволят сделать предварительные выводы о способности комбинации "пролонгированный инсулин + эксенатид" снижать частоту и скорость прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета и замедлять истощение β-клеток.
Таким образом, можно заключить, что комбинация эксенатида и базального инсулина - клинически обоснованная терапия СД2 у пациентов, не достигающих целей лечения с базальным инсулином.
Сведения об авторе
Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов
Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва
e-mail: endocrin@mtu-net.ru