Кардиология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 25-29.
Антиаритмические средства IC класса по классификации Е.М. Vaughan-Williams представляют неоднородную по своим фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов, применяемых для лечения патологических нарушений ритма сердца. Они различаются фармакологической активностью в отношении возбудимых тканей, в большей степени нервных волокон, но некоторые представители благодаря своей кардиоселективности приобретают антиаритмические свойства.
В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению препаратов IC класса в связи с наличием у них ряда побочных эффектов, ухудшающих их переносимость. Кроме того, кардинальная переоценка роли и места всей группы антиаритмических средств I класса в лечении пациентов с нарушениями ритма сердца произошла в начале 1990-х гг. Поводом к тому стала публикация результатов исследования CAST, которое впервые убедительно продемонстрировало, что успешное устранение желудочковой эктопической активности с помощью антиаритмических препаратов класса IC у больных, перенесших инфаркт миокарда, не только не снижает частоту развития внезапной сердечной смерти, но, напротив, значимо увеличивает ее [1-3].
Эффективность препаратов IC класса обусловлена влиянием на центральную нервную систему: они обладают центральным седативным и аналгезирующим действием, оказывают слабый серотонитонегативный и ГАМК-позитивный эффекты, не влияя на М- и Н-холино-и опиоидные рецепторы. Показано дофаминпозитивное и антиэпилептическое действие препаратов [4, 5].
Для клиницистов большое значение имеют антиаритмические свойства представителей IC класса, в том числе аллапинина. Они обусловлены выраженным отрицательным влиянием на скорость проведения импульсов по миокарду предсердий и желудочков, а также по специализированной внутрижелудочковой проводящей системе сердца. Препарат способен связываться с натриевыми каналами мембраны кардиомиоцитов, вызывая стойкую блокаду быстрого натриевого тока, а также обладает выраженным эффектом подавления желудочковой эктопической активности [5].
Аллапинин (лаппаконитина гидробромид) был впервые разработан в конце 1970-х гг. в Институте химии растительных веществ АН Узбекистана и разрешен к клиническому применению в 1989 г. За прошедшие два десятилетия в России он прочно удерживает передовые позиции в лечении нарушений ритма сердца, неизменно оставаясь в списке жизненно важных лекарственных препаратов.
Лаппаконитин представляет собой алкалоид, содержащийся в корнях и наземной части растений аконита белоустого (Aconitum ieucostomum) и аконита северного (Aconitum septentrionaie). Бромистоводородная соль этого алкалоида явилась действующим началом аллапинина.
Механизм действия лаппаконитина сводится к блокаде быстрого входящего натриевого тока через мембрану кардиомиоцита, что делает его в определенном диапазоне концентраций типичным антиаритмическим средством [6].
При приеме внутрь максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови в среднем достигается через 80 мин. Биодоступность аллапинина составляет около 56%, что связано с метаболическими превращениями при первом прохождении через печень. Наибольшее значение имеет метаболит дезацетиллаппаконитин, обладающий высокой антиаритмической активностью, малой токсичностью и высокой скоростью наработки и элиминации. Это свойство препарата предохраняет аллапинин от отрицательных моментов, связанных с непредсказуемостью эффекта в зависимости от дозы, которые обычно несут в себе фармакологически активные метаболиты. Основным путем выведения аллапинина служит печеночный метаболизм [7].
Токсикологические исследования, проведенные на 3 видах животных с использованием доз препарата от 1 до 5 мг/кг, не обнаружили гистоморфологических изменений внутренних органов, его влияния на кроветворную и свертывающую системы, изменений биохимических показателей крови и анализов мочи. Не было выявлено аллергизирующего действия и токсического влияния на иммунную систему, а также тератогенного, эмбриотоксического, гонадотоксического, мутагенного и канцерогенного действия. Кроме того, специальные исследования на животных не выявили у аллапинина ганглиоблокирующего, курареподобного, М-холинолитического и адренолитического действия [5, 7].
В клинических условиях препарат оказывает выраженное отрицательное дромотропное действие в отношении миокарда предсердий и желудочков, системы Гиса-Пуркинье. У больных без сердечной недостаточности данный препарат не изменяет артериальное давление, не снижает инотропную функцию левого желудочка, вызывает умеренную периферическую вазодилатацию. Замедляет синоатриальное проведение, но усиливает автоматическую функцию синусового узла [8]. Учитывая потенциальную способность аллапинина увеличивать частоту синусового ритма, рекомендовано его назначение совместно с β-адреноблокаторами, не имеющими внутренней симпатомиметической активности.
Препарат, как правило, используют для перорального применения. В настоящее время внутривенная форма не получила широкого распространения из-за медленного развития эффекта. При первом назначении аллапинина рекомендуется проведение теста на переносимость. После однократного приема 25 мг препарата повторно регистрируют электрокардиограмму (ЭКГ), особенно на протяжении второго часа после приема, с тем чтобы выявить возможные неблагоприятные эффекты в отношении предсердно- и внутрижелудочковой проводимости. Оценивают также внекардиальные побочные действия. В дальнейшем препарат назначают в суточной дозе 75 мг (по 25 мг через 8 ч). При отсутствии эффекта доза может быть повышена до 100 (по 25 мг каждые 6 ч) и 150 мг/сут (по 50 мг каждые 8 ч). При каждом увеличении дозировки необходим ЭКГ-контроль, который оптимально проводить через 1-2 ч после очередного приема препарата. Удлинение комплекса QRS более чем на 50% от исходного или более 160 мс недопустимо [9, 10].
Наиболее частые внекардиальные побочные явления включают головокружения, нередко сочетающиеся с головной болью и нарушением фиксации взора, кожный зуд. Установлено, что эти симптомы обусловлены высокими концентрациями аллапинина в плазме крови, поэтому меры, направленные на понижение скорости его всасывания из желудочно-кишечного тракта, способствуют их устранению (препарат не следует принимать натощак и запивать теплой водой). Не описано случаев возникновения или усугубления сердечной недостаточности, связанной с лечением аллапинином. Редко при длительной терапии развиваются диспептические явления, вероятно связанные с действием препарата на моторику кишечника [4, 5, 8].
Особенностью, выгодно отличающей аллапинин от других препаратов IC ряда, является широта спектра его антиаритмического действия. Так, лечение частой гемодинамически плохо переносимой желудочковой экстрасистолии, а также мономорфной желудочковой тахикардии (непрерывно рецидивирующей или пароксизмальной) включает назначение аллапинина (75-150 мг/сут) [11]. Известно, что своевременное подавление эктопической активности в данной ситуации способствует предупреждению развития аритмогенной кардиомиопатии (КМП), проявляющейся расширением полости левого желудочка с формированием его систолической дисфункции.
Первостепенная роль в лечении наджелудочковых тахикардий принадлежит катетерной абляции аритмогенных зон и аномальных путей проведения. В подобных условиях аллапинин выступает как средство второго ряда по отношению к радиочастотной абляции с учетом противопоказаний при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности и может назначаться для лечения монофокусной предсердной тахикардии, пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, а также реципрокной ортодромной тахикардии при наличии дополнительных путей проведения (манифестирующих и скрытых) [10, 12].
При наличии фибрилляции предсердий (ФП) использование аллапинина рекомендуется для стратегии контроля ритма. Препарат можно применять для медикаментозной кардиоверсии, но его эффективность резко снижается через 7 сут от начала аритмии. В условиях развития трепетания предсердий эффективность кардиоверсии аллапинином невелика [4, 13].
Однако препарат способен оказывать более выраженный эффект по сравнению с традиционными антиаритмическими препаратами при ваготонической форме ФП (когда приступы возникают в основном ночью, реже в дневное время в покое или после приема пищи) [14]. Исследование эффективности препарата в условиях короткого курса лечения (7 сут) выявило его способность снижать частоту приступов, а также полностью устранять аритмию в 71% случаев.
В другом сравнительном исследовании у больных с пароксизмальной ФП аллапинин проявил большую способность удлинять интервал до первого рецидива по сравнению с этацизином, не выявив значимых отличий от действия амиодарона (рис. 1). При последующем 3-месячном наблюдении отмечались более устойчивый эффект и хорошая переносимость препарата по сравнению с другими распространенными антиаритмическими средствами (рис. 2) [5, 13].
В лечении пациентов с персистирующей формой ФП аллапинин также может быть средством первой линией терапии при отсутствии органических заболеваний сердца, а также при артериальной гипертонии без гипертрофии левого желудочка (рис. 3) [15].
В настоящее время, учитывая проблему медикаментозно резистентных аритмий, немаловажно, что препарат обладает возможностью безопасного комбинированного применения с другими антиаритмиками. Как уже указывалось, аллапинин наиболее часто комбинируется с β-адреноблокаторами, что обусловлено его адренергическим действием. При этом β-адреноблокаторы не только позволяют подавлять развивающуюся синусовую тахикардию, но и должны ослаблять внесердечные побочные действия аллапинина. Также благоприятно сочетание аллапинина (по 25 мг днем и на ночь или по 12,5 мг 4 раза в день) с соталолом (по 40 мг утром и вечером) в связи с разнонаправленным влиянием препаратов на частоту сердечных сокращений. Проаритмический эффект, значимое удлинение интервала Q-T и расширение комплекса QRS встречаются редко, основным побочным эффектом является в большинстве случаев умеренное удлинение интервала PQ. Применение аллапинина (12,5-25 мг) совместно с амиодароном (200-300 мг) целесообразно при наличии ночных брадизависимых аритмий, которые не могут быть устранены увеличением дозы амиодарона. При этом наиболее частым побочным эффектом является удлинение интервала Q-T [5, 9].
Ограничением является невозможность использования аллапинина для лечения желудочковых аритмий при органических заболеваниях сердца и сердечной недостаточности или в условиях нарушения предсердно-желудочковой проводимости высокой степени, а также при выраженном нарушении функции печени и почек [5]. В остальном препарат обладает доказанной безопасностью и эффективностью в плане терапии большинства известных патологических нарушений ритма, в то время как будущие исследования, несомненно, позволят расширить показания к его применению.
Сведения об авторах
Дмитрий Викторович Дупляков - доктор медицинских наук, заместитель главного врача, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии
Место работы: ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"
e-mail: duplyakov@yahoo.com
Светлана Игоревна Долгинина - врач-кардиолог
Место работы: ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"