Диметилфумарат - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вспомогательные вещества: сахарная крупка (NPS 20-25) - 67,200 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 101 - 7,200 мг, кроскармеллоза натрия - 7,200 мг, повидон К 30 - 7,200 мг, полисорбат 80 - 2,400 мг, тальк - 2,400 мг.

Состав кишечнорастворимой оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (Эудрагит L 30D55) - 23,616 мг, триэтилцитрат - 2,352 мг, симетикон - 0,168 мг, натрия лаурилсульфат - 0,096 мг, полисорбат 80 - 0,096 мг, тальк - 0,072 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 2

Состав корпуса капсулы: индигокармин - 0,0170 %, краситель железа оксид желтый - 0,2500 %, титана диоксид - 2,0000 %, желатин - до 100 %.

Состав крышечки капсулы: индигокармин - 0,0170 %, краситель железа оксид желтый - 0,2500 %, титана диоксид - 2,000 %, желатин - до 100 %.

1 капсула 240 мг содержит:

диметилфумарат, субстанция-пеллеты 50 % - 480,000 мг.

Состав пеллет:

Действующее вещество: диметилфумарат - 240,000 мг.

Вспомогательные вещества: сахарная крупка (NPS 20-25) - 134,400 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH 101 - 14,400 мг, кроскармеллоза натрия - 14,400 мг, повидон К 30 - 14,400 мг, полисорбат 80 - 4,800 мг, тальк - 4,800 мг.

Состав кишечнорастворимой оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (Эудрагит L 30D55) - 47,232 мг, триэтилцитрат - 4,704 мг, симетикон - 0,336 мг, натрия лаурилсульфат - 0,192 мг, полисорбат 80 - 0,192 мг, тальк - 0,144 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 0

Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2,0000 %, желатин - до 100 %.

Состав крышечки капсулы: краситель азорубин - 0,0016 %, краситель бриллиантовый черный - 0,0958 %, краситель синий патентованный - 0,1642 %, краситель хинолиновый желтый - 1,1496 %, титана диоксид - 1,3333 %, желатин - до 100 %.

Описание:

Дозировка 120 мг

Твердые желатиновые капсулы № 2, непрозрачные. Корпус и крышечка капсул светло-зеленого цвета.

Дозировка 240 мг

Твердые желатиновые капсулы № 0, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета.

Содержимое капсул - белые или почти белые сферические пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа:Иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

АТХ:

L04AX07 Диметил фумарат

Механизм действия:

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO]).

Фармакодинамика:

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе 2-х рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 2-летних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7,0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 28 % пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРГ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd⁺). В среднем, количество Gd⁺-очагов составляло 1,4.

В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех «первичных» и «вторичных» конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение риска на 53 %, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата, и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85 %, р<0,0001), а количество Gd⁺-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р<0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 32 % пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. «Первичной» конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве «вторичных» конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении «первичной» и большинства «вторичных» конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, р<0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе диметилфумарата, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, р<0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, р=0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за 2 года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение риска на 71 %; р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd⁺-очагов, соответственно, 0,5; 2,0 (относительное снижение риска 74 %, р<0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления 3-х месячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Дети

Диметилфумарат изучался в проспективном, открытом, неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с РРРС. Пациенты получали диметилфумарат по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки до лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение - 2, n=16). Затем пациенты входили в дополнительное исследование на следующие 96 недель. Среди 10 пациентов с доступными данными МРТ между неделями 64 и 72 дополнительного исследования среднее число субъектов с новыми или вновь увеличивающимися Т2-гиперинтенсивными очагами было равно 0 (диапазон 0,2). В течение всего периода лечения (120 недель) ежегодная частота обострений была равна 0,2, что соответствует относительному снижению частоты обострений на 84,5 % (n=20; 95 % доверительный интервал (ДИ) [66,8; 92,8], р<0,0001), по сравнению с годом перед началом терапии. Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

Фармакокинетика:

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит - монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита - монометилфумарата.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (T_max) составляет от 2 до 2,5 ч. Так как кишечнорастворимые капсулы препарата Диметилфумарат содержат пеллеты, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 ч). После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (С_max) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция, площадь под кривой «концентрация-время», (AUC) - 8,02 ч х мг/л. В целом, С_max и AUC повышаются, примерно, пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом 2-х доз препарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках 3-х разового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С_max составляет 12 % по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л, соответственно, при 2- и 3-кратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКГ) (см. раздел «Побочное действие»).

Распределение

Кажущийся объем распределения после приема диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40 %.

Биотрансформация

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКГ, крови и тканей организма; менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение CO₂ с дыханием является основным путем выведения.

Элиминация

Выдыхание CO₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы препарата. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15,5 % и 0,9 % введенной дозы препарата, соответственно.

Период полувыведения (T_1/2) монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность (нелинейность)

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (С_max и AUC) у пациентов с РРРС. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики диметилфумарата.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16 % от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Печеночная недостаточность

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Дети

Фармакокинетические параметры диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки были исследованы в небольшом, открытом, неконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 13 до 17 лет (n=21) с РРРС. Фармакокинетические параметры в этой подростковой популяции соответствовали параметрам, ранее выявленным у взрослых пациентов (С_max 2,00±1,29 мг/л; АиС_0-12ч3,62±1,16 ч х мг/л, что соответствует суточной AUC 7,24 ч х мг/л).

Показания:

Препарат Диметилфумарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет с РРРС (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»).

Противопоказания:

гиперчувствительность к диметилфумарату и/или к другим компонентам препарата;
подозрение или подтвержденная прогрессирующая мультиформная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью:

У пациентов:

с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (< 0,5х10⁹/л).
с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
с заболеваниями ЖКТ в стадии выраженного обострения;
при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. Доступен умеренный объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 исходов беременности), основанный на реестре беременностей и пострегистрационных спонтанных сообщениях. В регистре беременности было зарегистрировано 289 проспективно собранных исходов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, подвергшихся воздействию диметилфумарата. Средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составила 4,6 недель беременности с ограниченным воздействием после шестой недели беременности (44 исхода беременности). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на пороки развития или фето/неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних стадиях беременности неизвестен.

В исследованиях на животных было показано токсическое действие диметилфумарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность:

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует делить, измельчать, растворять, рассасывать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка пеллет, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКГ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКГ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Диметилфумарат в дозе 240 мг 2 раза в сутки.

Препарат Диметилфумарат следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКГ.

При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата Диметилфумарат. В случае если до следующего планового приема препарата остается более 4 ч, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 ч, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы сделать вывод о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. Согласно данным клинико-фармакологических исследований, изменений дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования.

Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Побочные эффекты:

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10 % случаев) отмечались такие НЛР, как «приливы» крови, и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов с подобными симптомами «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у>1 % пациентов) были «приливы» крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).

Резюме нежелательных реакций

Ниже представлены НЛР, сведения о которых были получены при проведении клинических исследований, а также в пострегистрационном периоде и на основе спонтанных сообщений.

НЛР, имеющие причинно-следственную связь с применением диметилфумарата, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко ( ≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Часто: гастроэнтерит;

Частота неизвестна: ПМЛ¹, инфекция Herpes Zoster.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, лимфопения;

Нечасто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность;

Частота неизвестна: анафилактический шок¹, затруднение дыхания¹, гипоксия¹, гипотензия¹, ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: ощущение жжения.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: «приливы» крови;

Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе;

Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь, эритема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: кетонурия.

Часто: альбуминурия, повышение активности АСГ, АЛГ, лейкопения.

¹-нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

«Приливы» крови

«Приливы» крови описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или ощущение жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущение жара (7 % по сравнению с 2 %), соответственно, у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови характеризовалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. В целом, 3 % пациентов прекратили терапию диметилфумаратом из-за «приливов» крови. Случаи тяжелого течения «приливов» крови, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ характеризовалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили терапию из-за НЛР со стороны ЖКТ. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случаев у пациентов, принимавших диметилфумарат.

Активность «печеночных» трансаминаз

На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала ВГН данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

В ходе пострегистрационного применения диметилфумарата сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышения трансаминаз в ≥3 раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН), которые разрешались после отмены диметилфумарата.

Инфекции

При применении диметилфумарата сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом применяли диметилфумарат, приблизительно у 5 % наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы (НГН). Лимфопения степени 2 и 3 была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде. Однако, в случае репортирования, у большинства пациентов наблюдалась лимфопения степени 2 (от <0,8х10⁹/л до 0,5х10⁹/л) или степени 3 (от <0,5х10⁹/л до 0,2х10⁹/л) (см. раздел «Особые указания»).

Лимфопения

У большинства пациентов (>98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5х10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2х10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9 % пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от ≥0,5х10⁹/л до <0,8х10⁹/л в течение как минимум 6 месяцев, у 2 % пациентов число лимфоцитов снизилось до значений <0,5х10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5х10⁹/л) при продолжении терапии. Отмечены случаи ПМЛ на фоне выраженной и длительной лимфопении (см. раздел «Особые указания»).

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали терапию диметилфумаратом, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПГГ) повышалась в среднем на 29 % и 15 % соответственно. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы. В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Дети

Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с РРРС в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности n=22), которое сопровождалось 96-недельным дополнительным исследованием (240 мг 2 раза в сутки; выборка для оценки безопасности, n=20), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Передозировка:

Симптомы

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумаратом.

Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных реакций диметилфумарата.

Лечение

В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата не известно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Взаимодействие:

Противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты

Исследования по оценке эффективности и безопасности диметилфумарата при применении в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились. Поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение пациентам глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Вакцины

Во время терапии диметилфумаратом может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с РРРС пациенты, принимавшие диметилфумарат по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n=38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n=33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двукратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырехкратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения диметилфумарата совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты

Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Индукторы и ингибиторы цитохрома P450

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основного метаболита диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Норэлгестромин и этинилэстрадиол

Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестагены, не проводилось никаких исследований взаимодействия; тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровень не ожидается.

Пероральные контрацептивы

В результате исследований in vitro по оценке возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не выявлено взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.

Прочие лекарственные препараты

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований с участием здоровых добровольцев прием 325 мг ацетилсалициловой кислоты (или аналога) в не растворимой в кишечнике лекарственной форме за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось. Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] или препараты лития), может повышать риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию) (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Алкоголь

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об%) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения диметилфумарата, так как алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Особые указания:

Лабораторные показатели

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат (см. раздел «Побочное действие»). Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем - каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН)) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раза выше ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения в зависимости от клинических показаний.

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови (см. раздел «Побочное действие»). Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормы, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии диметилфумаратом. После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов < 0,5×10⁹/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л, рекомендуется соблюдать повышенную настороженность (см. раздел «Особые указания»), подраздел по прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием препарата Диметилфумарат после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от ≥ 0,5 х10⁹/л до <0,8х10⁹/л в течение более 6 месяцев.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом приема диметилфумарата, следует выполнить базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ, для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфоцитопении после применения диметилфумарата (см. раздел «Побочное действие»). ПМЛ представляет собой оппортунистическую вирусную инфекцию головного мозга, вызываемую вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), развитие которой может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.

Случаи развития ПМЛ у пациентов наблюдались при развитии у них лимфопении на фоне приема диметилфумарата. Есть основания предполагать, что длительная лимфопения от умеренной до тяжелой степени увеличивает риск развития ПМЛ при приеме диметилфумарата. Однако нельзя полностью исключать риск развития ПМЛ у пациентов с лимфопенией легкой степени, принимающих диметилфумарат. К дополнительным факторам, способствующим повышению риска развития ПМЛ на фоне лимфопении, относятся: продолжительность терапии (случаи развития у пациентов ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет после лечения, однако точная связь с продолжительностью лечения не установлена); резкое уменьшение количества T-клеток CD4⁺ и особенно CD8⁺, что является важным для иммунологической защиты (см. раздел «Побочное действие»); предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

В задачи врача входит обследование пациентов на предмет выявления неврологических симптомов и причин их появления. При обнаружении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием диметилфумарата и провести надлежащее обследование, включающее определение ДНК JC-вируса в пробах спинномозговой жидкости пациентов методом количественной полимеразной цепной реакции. Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностями, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам об особенностях своего лечения, поскольку в таком случае они смогут заметить какие-либо изменения, которые пациент сам не может обнаружить.

ПМЛ развивается только на фоне инфекции, вызываемой JC-вирусом. В случае проведения анализа на JC-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получающих диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC-вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии в развитии ПМЛ у пациентов, применяющих диметилфумарат, считается возможным. Были зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, принимавших натализумаб до лечения диметилфумаратом, в отсутствие лимфопении. Важно отметить, что большинство случаев развития ПМЛ при приеме диметилфумарата зарегистрировано у пациентов, получавших ранее иммуномодулирующую терапию.

При переводе пациентов с других ПИТРС на диметилфумарат, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. раздел «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

В целом, терапию диметилфумаратом можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или глатирамера ацетата (ГА).

Тяжелые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы крови»

В клинических исследованиях 34 % пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» крови оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. Пациентам с нестерпимыми «приливами» крови может быть полезен короткий курс 75 мг не кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота возникновения и выраженность «приливов» крови снижалась во время приема ацетилсалициловой кислоты. По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы «приливов» крови характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов» крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на диметилфумарат в пострегистрационном периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием диметилфумарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечения в таком случае запрещено (см. раздел «Побочное действие»).

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60 % против 58 %) и инфекционных заболеваний тяжелого течения (2 % против 2 %) была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами диметилфумарата (см. раздел «Фармакодинамика»), при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения диметилфумаратом следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать прием диметилфумарата до его излечения.

Не наблюдалось повышения частоты развития тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови <0,8х10⁹/л или <0,5х10⁹/л (см. раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел ПМЛ).

Инфекция Herpes Zoster

При проведении терапии диметилфумаратом возникали случаи инфекции Herpes Zoster. Большинство случаев были несерьезными, однако, также сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированную инфекцию Herpes Zoster, инфекцию Herpes Zoster с поражением глаз; синдром Рамсея-Ханта; инфекцию Herpes Zoster с поражением нервов; менингоэнцефалит, вызванный Herpes Zoster и менингомиелит, вызванный Herpes Zoster. Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующей лимфоцитопении. В случае возникновения инфекции Herpes Zoster необходимо назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность приостановки терапии диметилфумаратом у пациентов с серьезными инфекциями до выздоровления (см. раздел «Побочное действие»).

Начало терапии

Терапию диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» крови и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препарата, содержащего диметилфумарат в комбинации с другими эфирами фумаровой кислоты.

Ранняя диагностика синдрома Фанкони и отмена терапии диметилфумаратом важны для предупреждения развития почечной недостаточности и остеомаляции, так как синдром обычно является обратимым. Наиболее важными признаками являются: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, сопровождающаяся гипофосфатемией). При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке и стрессовые переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае возникновения неясных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

Вспомогательные вещества

Препарат Диметилфумарат в дозировке 240 мг содержит краситель азорубин и краситель бриллиантовый черный, которые могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Диметилфумарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния диметилфумарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но согласно данным, полученным при проведении клинических исследований, каких-либо эффектов диметилфумарата, потенциально оказывающих влияние на эту способность, не наблюдалось.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы кишечнорастворимые 120 мг и 240 мг.

Упаковка:

По 7, 10 или 14 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной, либо пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

1, 2, 3, 4, 5, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-№(009164)-(РГ-RU)

Дата регистрации:2025-03-07

Дата окончания действия:2030-03-07

Владелец Регистрационного удостоверения:

АТОЛЛ ООО Россия

Производитель:

ОЗОН ООО Россия

Представительство:

ОЗОН ООО Россия

Дата обновления информации: 2025-04-27

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Диметилфумарат (Dimethyl fumarate)