Опыт применения в клинических исследованиях
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, поскольку они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемые в клинической практике.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях препарата Элисо в качестве начальной терапии
- Клиническое исследование у взрослых пациентов
Безопасность препарата Элисо в дозах 30 ед/кг (n = 16), 50 % рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»), или 60 ед/кг (n = 16) при внутривенном введении один раз в две недели оценивали во время 9-месячного двойного слепого рандомизированного клинического исследования у 32 взрослых пациентов (в возрасте от 19 до 74 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших терапию (исследование I). В таблице 2 перечислены нежелательные реакции, возникшие у пациентов, которым вводили препарат Элисо.
Таблица 2. Нежелательные реакции, возникавшие не менее чем у 5 % взрослых пациентов, получавших лечение препаратом Элисо и ранее не получавших терапию
| Предпочтительный термин | Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение (N = 32) n (%) |
| Головная боль | 6 (19) |
| Артралгия | 4 (13) |
| Повышенная утомляемость | 3 (9) |
| Тошнота | 3 (9) |
| Головокружение | 3 (9) |
| Боль в животе | 2 (6) |
| Зуд | 2 (6) |
| Гиперемия | 2 (6) |
| Рвота | 2 (6) |
| Крапивница | 2 (6) |
- Клиническое исследование у пациентов в возрасте до 16 лет
Безопасность препарата Элисо в дозах 30 ед/кг (n = 4), 50% рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»), или 60 ед/кг (n = 5) при внутривенном введении один раз в две недели оценивали во время 12-месячного рандомизированного клинического исследования у 9 пациентов детского возраста (от 2 до 13 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших терапию (исследование 2).
Наиболее частой нежелательной реакцией (пе менее 10%) была рвота, которая была выявлена у 4 из 9 пациентов. У двух пациентов развились реакции гиперчувствительности; у одного пациента возникла рвота тяжелой степени и воспалительное поражение желудочно-кишечного тракта, у второго - легкое першение в горле и дискомфорт в грудной клетке. У обоих пациентов после применения антигистаминных препаратов наступило улучшение, и они продолжили лечение препаратом Элисо.
Нежелательные реакции в клиническом исследовании у пациентов, переведенных на терапию препаратом Элисо с терапии имиглюцеразой
Безопасность применения препарата Элисо оценивали у 31 пациента (26 взрослых и 5 детей) в возрасте от 6 до 66 лет с болезнью Гоше 1-го типа, которые ранее получали лечение имиглюцеразой в течение минимум 2 лет (исследование 3). Препарат Элисо вводили внутривенно один раз в две недели в течение 9 месяцев, доза (количество единиц) была равна предыдущей (индивидуальной для каждого пациента) дозе имиглюцеразы. В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, возникшие у этих пациентов, получавших препарат Элисо.
Таблица 3. Нежелательные реакции не менее чем у 10 % пациентов, получавших препарат Элисо, которые были переведены с лечения имиглюцеразой на терапию препаратом Элисо (через 9 месяцев терапии)
| Предпочтительный термин | Взрослые пациенты и дети, переведенные с имиглюцеразы (N = 31*) n (%) |
| Артралгия | 4 (13) |
| Головная боль | 4 (13) |
| Боли в конечностях | 3 (10) |
Иммуногенность: нежелательные реакции, связанные с антителами к лекарственному препарату
В рамках исследований I, 2 и 3 оценивалась ферментозаместительная терапия препаратом Элисо у взрослых пациентов и детей с болезнью Гоше, ранее проходивших и не проходивших такую терапию. Реакции гиперчувствительности появились у 36% (9 из 25) пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, получавших препарат Элисо. у которых в ходе лечения вырабатывались АЛП, и у 15 % (6 из 41) пациентов, получавших препарат Элисо, у которых в ходе лечения не вырабатывались АЛП (см. разделы «Особые указания»). Из 9 пациентов, получавших препарат Элисо, у которых были выявлены АЛИ и у которых возникли реакции гиперчувствительности, у двоих возникла анафилаксия и один пациент прекратил получать препарат Элисо из-за реакции гиперчувствительности.
Иммуногенность
Наблюдаемая частота выработки АЛП (в том числе нейтрализующих антител (HAT) в высокой степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Сравнить частоту выработки АЛП у пациентов в исследованиях, описанных ниже, с частотой выработки АЛП у пациентов в других исследованиях, в том числе исследованиях препарата Элисо или других препаратов галиглюцеразы альфа, и сделать значимые выводы затруднительно ввиду различий между методами анализа.
Антитела к лекарственному препарату
В рамках исследований 1, 2 и 3 реакции гиперчувствительности отмечались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Элисо. у которых появились АЛП. чем у пациентов, у которых такие антитела не вырабатывались (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»), В исследовании I (с участием взрослых пациентов с болезнью Гоше, ранее не получавших лечение) у 17 (53 %) из 32 пациентов, получавших препарат Элисо, была выявлена выработка АЛП. Кроме того, 2 (6%) пациента имели положительные результаты анализа на АЛИ на исходном уровне до начала терапии препаратом Элисо.
В исследовании 2 (с участием детей с болезнью Гоше, ранее не получавших лечение) у 2 (22%) из 9 пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, получавших препарат Элисо. была выявлена выработка АЛП. Кроме того, у одного пациента был положительный результат анализа на АЛП до начала лечения препаратом Элисо.
В исследовании 3 с участием 31 пациента (26 взрослых и 5 детей), которых перевели с терапии препаратом имиглюцераза на терапию препаратом Элисо, у 6 взрослых, получавших Элисо (23 % взрослых пациентов), была выявлена выработка АЛП, а у детей выработка АЛП выявлена не была. Кроме того, у 3 пациентов (10%) был положительный результат анализа на АЛ11 до начала терапии препаратом Элисо.
Сведений для характеристики реакции АЛП на препарат Элисо и влияния АЛП на фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность препаратов талиглюцеразы альфа недостаточно.
Нейтрализующие антитела
В исследованиях 1, 2 и 3, в которых в общей сложности принимали участие 72 пациента, у 30 из 31 пациента (взрослых и детей), получавших препарат Элисо, у которых были выявлены АЛП или у которых были положительные результаты анализа на АЛП исходно, провели оценку нейтрализующей активности АЛП путем анализа связывания препарата с рецептором маннозы и его ферментативной активности.
- У 19 (63%) из 30 пациентов были выявлены нейтрализующие антитела (HAT), способные ингибировать связывание препарата Элисо с рецептором маннозы in vitro.
- У 8 (42%) из этих 19 пациентов были выявлены ПАТ, способные ингибировать ферментативную активность препарата Элисо in vitro.
Несмотря на то, что эффективность была численно ниже (объем селезенки и печени снизился в меньшей степени) у пациентов, у которых вырабатывались ПАТ, чем у пациентов, у которых такие антитела не вырабатывались, данных для полной оценки влияния HAT на снижение эффективности недостаточно.
Другие антитела
У девяти (29 %) из 31 пациента (взрослых и детей), получавших препарат Элисо, у которых было выявлено образование АЛП во время лечения или у которых были положительные результаты анализа на АЛП исходно, также образовывались антитела к гликанам растительных клеток, содержащимся в препарате Элисо.
Опыт пострегистрационного применения
В ходе пострегистрационного применения препарата Элисо регистрировались следующие нежелательные реакции. Данные об этих реакциях включают данные пострегистрационных исследований, а также данные популяции пациентов неопределенного размера, полученные на добровольной основе. Следовательно, не всегда возможно достоверно оценить частоту реакций или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, иммуноопосредованная фиксированная токсидермия (реакция гиперчувствительности 3-го типа).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции приведены в таблицах ниже со следующим распределением по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В каждой группе частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Таблица 4. Нежелательные реакции (взрослые и пациенты детского возраста)
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы | | Гиперчувствительность | | | | Анафилактическая реакция* |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | | | | | |
| Нарушения со стороны сосудов | | Приливы | | | | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Чувство першения в горле | | | | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Рвота, боль в животеа | Тошнота | | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Эритема, кожная сыпь, кожный зуд** | | | | Крапивница*, ангионевротический отекб* |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия, боль в конечностях, боль в спине | Боль в костях | | | | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | | Периферические отеки, утомляемость, боль в месте инфузии | | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | | Увеличение массы тела | | | | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | | Реакция на инфузию | | | | |
* Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
** Кожный зуд включает генерализованный зуд.
а Боль в животе включает предпочтительные термины по MedDRA боль в животе, боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ, отек рта, отек языка и отек гортани.
Таблица 5. Нежелательные реакции (взрослые пациенты)
| Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы | | Гиперчувствительность | | | | Анафилактическая реакция * |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | | | | | |
| Нарушения со стороны сосудов | | Приливы | | | | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Чувство першения в горле | | | | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Рвота, боль в животеа | Тошнота | | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд** | Эритема, кожная сыпь | | | | Крапивница*, ангионевротический отекб* |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия , боль в конечностях, боль в спине | Боль в костях | | | | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость | Периферические отеки, боль в месте инфузии | | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | | Увеличение массы тела | | | | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Реакция на инфузию | | | | | |
* Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
** Кожный зуд включает генерализованный зуд.
а Боль в животе включает предпочтительные термины по MedDRA боль в животе, боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ, отек рта, отек языка и отек гортани.