Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность применения препарата Хайгарда® для рутинной профилактики приступов НАО были продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (Исследование 3001). В исследовании была проведена оценка результатов лечения 90 взрослых и подростков с НАО с клиническими проявлениями I или II типа. Медиана (диапазон) возраста участников составляла 40 (от 12 до 72) лет; 60 участников были женского пола, 30 участников - мужского пола. Участники были рандомизированы для получения препарата Хайгарда® в дозе 60 МЕ/кг или 40 МЕ/кг в течение одного 16-недельного периода терапии и для получения плацебо в течение другого 16-недельного периода терапии. Пациенты самостоятельно подкожно вводили препарат Хайгарда® или плацебо 2 раза в неделю. Эффективность оценивали в течение последних 14 недель каждого периода терапии. Соответствующие критериям пациенты могли также принять участие в открытом продленном исследовании продолжительностью до 140 недель (Исследование 3002). Примерно половина пациентов, включенных в продленное исследование, принимала участие в Исследовании 3001 (64/126, 50,8 %), что способствовало сходству популяций исследований.
Исследование 3001
Подкожное введение препарата Хайгарда® в дозах 60 МЕ/кг или 40 МЕ/кг два раза в неделю приводило к значимому снижению нормализованного по времени числа приступов НАО (частоты приступов) по сравнению с плацебо (таблица 1). Нормализованное по времени число приступов НАО у пациентов, получавших препарат в дозе 60 МЕ/кг, составляло 0,52 приступа в месяц по сравнению 4,03 приступа в месяц при применении плацебо (р < 0,001). Нормализованное по времени число приступов НАО у пациентов, получавших препарат в дозе 40 МЕ/кг, составляло 1,19 приступа в месяц по сравнению 3,61 приступа в месяц при применении плацебо (р < 0,001).
Таблица 1. Нормализованное по времени число приступов НАО (число/месяц)
| | 60 МЕ/кг Последовательность терапии (N = 45) | 40 МЕ/кг Последовательность терапии (N = 45) |
| Препарат | Плацебо | Препарат | Плацебо |
| N | 43 | 42 | 43 | 44 |
| Среднее значение (SD) | 0,5 (0,8) | 4,0 (2,3) | 1,2 (2,3) | 3,6 (2,1) |
| Минимум, максимум | 0,0; 3,1 | 0,6; 11,3 | 0,0; 12,5 | 0,0; 8,9 |
| Медиана | 0,3 | 3,8 | 0,3 | 3,8 |
| Среднее значение, полученное методом НК (SE)* | 0,5 (0,3) | 4,0 (0,3) | 1,2 (0,3) | 3,6 (0,3) |
| 95 % ДИ для среднего значения, полученного методом НК* | (0,0; 1,0) | (3,5; 4,6) | (0,5; 1,9) | (3; 4,3) |
| Разница между видами терапии (внутрииндивидуальная) | 60 МЕ/кг - плацебо | 40 МЕ/кг - плацебо |
| Среднее значение, полученное методом НК* (95 % ДИ) | -3,5 (-4,2; -2,8) | -2,4 (-3,4; -1,5) |
| Значение р* | < 0,001 | < 0,001 |
ДИ - доверительный интервал; НАО - наследственный ангионевротический отек; N - число рандомизированных пациентов; n - число пациентов с данными; НК - метод наименьших квадратов.
* Из смешанной модели.
Медиана (25-й, 75-й процентиль) процентного снижения нормализованного по времени числа приступов НАО по сравнению с плацебо составляла 95 % (79, 100) при применении препарата в дозе 60 МЕ/кг и 89 % (70, 100) при применении препарата Хайгарда® в дозе 40 МЕ/кг у пациентов с поддающимися оценке данными в обоих периодах терапии.
Процент ответивших на терапию пациентов (95 % ДИ) со снижением нормализованного по времени числа приступов НАО на фоне применения препарата Хайгарда® на ≥ 50 % по сравнению с плацебо составлял 83 % (73 %, 90 %). Девяносто процентов (90 %) пациентов, получавших препарат в дозе 60 МЕ/кг, и 76 % пациентов, получавших препарат в дозе 40 МЕ/кг, ответили на терапию.
У семидесяти одного процента (71 %) пациентов, получавших препарат в дозе 60 МЕ/кг, и у 53 % пациентов, получавших препарат в дозе 40 МЕ/кг, было отмечено ≥ 1 приступа НАО за 4-недельный период применения плацебо и менее одного приступа за 4-недельный период терапии препаратом Хайгарда®.
Всего у 40 % пациентов, получавших препарат в дозе 60 МЕ/кг, и у 38 % пациентов, получавших препарат в дозе 40 МЕ/кг, не было отмечено приступов, и медиана частоты приступов НАО в месяц составляла 0,3 при применении препарата в обеих дозах.
Терапия препаратом Хайгарда® приводила к значимому снижению нормализованного по времени числа применений препарата для купирования приступа (частота применения препарата для купирования приступа) по сравнению с плацебо. Терапия препаратом в дозе 60 МЕ/кг приводила к средней частоте применения препарата для купирования приступа 0,3 применения в месяц по сравнению с 3,9 применения в месяц на фоне плацебо. Терапия препаратом в дозе 40 МЕ/кг приводила к средней частоте применения препарата для купирования приступа 1,1 применения в месяц по сравнению с 5,6 применения в месяц на фоне плацебо.
Исследование 3002
Долгосрочная безопасность и эффективность применения препарата Хайгарда® для рутинной профилактики приступов НАО были продемонстрированы в открытом рандомизированном исследовании в параллельных группах. В исследовании были оценены результаты лечения 126 взрослых пациентов и детей с НАО с клиническими проявлениями I или II типа, в том числе 64 пациентов, переведенных из исследования "Исследование 3001", и у 62 не переведенных пациентов. Медиана (диапазон) возраста пациентов составляла 41,0 (8-72) год. В исследование были включены пациенты с частотой приступов 4,3 в месяц в течение 3 месяцев до включения, которые получали терапию на протяжении, в среднем, 1,5 лет; 44 пациента (34,9 %) получали терапию в течение более 2 лет. Средняя функциональная активность ингибитора C1-эстеразы в равновесном состоянии повышалась до 52,0 % при применении препарата в дозе 40 МЕ/кг и до 66,6 % при применении препарата в дозе 60 МЕ/кг. Частота развития нежелательных явлений была низкой и одинаковой в обеих группах доз (11,3 и 8,5 явления на пациенто-год применения препарата в дозе 40 МЕ/кг и 60 МЕ/кг соответственно).
Среднее (SE) нормализованное по времени число приступов НАО составляло 0,45 (0,737) приступа в месяц при применении препарата в дозе 40 МЕ и 0,45 (0,858) приступа в месяц при применении препарата в дозе 60 МЕ.
Процент ответивших на терапию пациентов (95 % ДИ) со снижением нормализованного по времени числа приступов НАО на фоне применения препарата Хайгарда® на ≥ 50 % по сравнению с нормализованным по времени числом приступов НАО, использованным для определения возможности участия в исследовании "Исследование 3002", составлял 93,5 % (84,6 %; 97,5 %) в группе терапии 40 МЕ/кг и 91,7 % (81,9 %; 96,4 %) в группе терапии 60 МЕ/кг.
Процент пациентов с нормализованной по времени частотой приступов НАО менее 1 приступа НАО за 4-недельный период составлял 79,4 % при применении препарата в дозе 40 МЕ/кг и 85,7 % при применении препарата в дозе 60 МЕ/кг.
Процент пациентов без приступов НАО составлял 34,9 % при применении препарата в дозе 40 МЕ/кг и 44,4 % при применении препарата в дозе 60 МЕ/кг (на протяжении всего периода исследования с максимальной продолжительностью воздействия более 2,5 лет). Из 23 пациентов, получавших препарат в дозе 60 МЕ/кг в течение более 2 лет, у 19 (83 %) отсутствовали приступы с 25-го по 30-й месяцы терапии.
Среднее нормализованное по времени число применений препарата для купирования приступа составляло 0,26 (0,572) применения в месяц для дозы 40 МЕ/кг и 0,31 (0,804) применения в месяц для дозы 60 МЕ/кг.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Хайгарда® были оценены в подгруппе из 11 пациентов в возрасте от 8 до < 17 лет в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом перекрестном исследовании рутинной профилактики (Исследование 3001) и в рандомизированном открытом исследовании с контролем активной терапией (Исследование 3002). Результаты анализа в подгруппах по возрасту согласовались с общими результатами исследований.