Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Препарат Милотарг® следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, и в условиях, когда немедленно доступны все средства реанимации.
Препарат Милотарг® следует применять только у пациентов, имеющих возможность получать интенсивную индукционную химиотерапию.
Рекомендуется премедикация с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до применения препарата Милотарг®, чтобы облегчить связанные с инфузией симптомы.
Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли. Например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических или других средств для лечения гиперурикемии.
Режим дозирования
Индукционная терапия
Рекомендованная доза препарата Милотарг® составляет 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг), которая вводится в течение 2-часового периода в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином (DNR) 60 мг/м2/сутки, который вводится в течение 30 минут в дни 1-3, и цитарабином (AraC) 200 мг/м2/сутки посредством непрерывной инфузии в дни 1-7.
Если требуется вторая индукция, препарат Милотарг® не следует использовать в ходе второй индукционной терапии. Во время второго индукционного цикла следует вводить только DNR и AraC в следующих рекомендуемых дозировках: DNR 35 мг/м2/сутки в дни 1 и 2, а AraC 1 г/м2 каждые 12 часов в дни 1-3.
Консолидирующая терапия
Для пациентов, у которых достигнута полная ремиссия (ПР) после индукционной терапии, определяемая как менее 5 % бластных клеток в нормопластическом костном мозге и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) более 1,0 х 109 клеток/л, при этом количество тромбоцитов 100 х 109/л или более в периферической крови без переливания цельной крови или её компонентов, рекомендуется провести не более 2 курсов консолидирующей терапии по схеме DNR (60 мг/м2, в/в инфузия в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс)) в комбинации с AraC (1 г/м2, двухчасовая в/в инфузия каждые 12 часов в дни 1-4) и внутривенным введением препарата Милотарг® (3 мг/м2/доза, в/в инфузия в течение 2 часов при максимальной дозе один флакон 5 мг в день 1). В таблице 1 указаны режимы дозирования препарата Милотарг® в комбинации с химиотерапией.
Таблица 1. Режимы дозирования препарата Милотарг® в комбинации с химиотерапией
| Курс терапии | Препарат Милотарг | Даунорубицин | Цитарабин |
| Индукционная терапияа | 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в дни 1, 4 и 7 | 60 мг/м2/сутки в дни 1-3 | 200 мг/м2/сутки в дни 1-7 |
| Вторая индукционная терапия (при необходимости) | Препарат Милотарг® не следует применять во время второй индукционной терапии. | 35 мг/м2/сутки в дни 1-2 | 1 г/м2/каждые 12 часов в дни 1-3 |
| Курс консолидирующей терапии 1а б | 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в день 1 | 60 мг/м2/сутки в день 1 | 1 г/м2/каждые 12 часов в дни 1-4 |
| Курс консолидирующей терапии 2а б | 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в день 1 | 60 мг/м2/сутки в дни 1-2 | 1 г/м2/каждые 12 часов в дни 1-4 |
а Подробную информацию относительно изменения доз см. в таблице 2 и таблице 3.
б Для пациентов, у которых наблюдается полная ремиссия после индукционной терапии.
Коррекция дозы и схемы лечения
Коррекция схемы лечения при выявлении гиперлейкоцитоза
Для пациентов с ОМЛ и гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов > 30 000/мм3) рекомендуется проведение циторедукции с помощью лейкафереза, перорального приема гидроксимочевины (при рецидивирующем и впервые диагностированном ОМЛ) или AraC с гидроксимочевиной или без (при впервые диагностированном ОМЛ), чтобы уменьшить количество лейкоцитов в периферической крови, за 48 часов до применения препарата Милотарг®.
Если для лейкоредукции используется AraC с гидроксимочевиной или без нее у пациентов с впервые диагностированным de novo гиперлейкоцитозным ОМЛ, получающих препарат Милотарг® в рамках комбинированной терапии, используется измененная схема лечения, приведенная ниже (таблица 2).
Таблица 2. Коррекция схемы лечения при терапии гиперлейкоцитоза с помощью цитарабина
| Курс терапии | Препарат Милотарг® | Даунорубицин | Цитарабин | Гидроксимочевина |
| Индукционная терапияа | 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в дни 3, 6 и 9 | 60 мг/м2/сутки в дни 3-5 | 200 мг/м2/сутки в дни 1-7 | День 1 (согласно стандартной медицинской практике) |
а Дополнительную информацию относительно изменения доз см. в таблице 1.
Коррекция дозы при возникновении нежелательных лекарственных реакций
Коррекция дозы препарата Милотарг® рекомендуется на индивидуальной основе с учетом безопасности и переносимости. Для лечения некоторых нежелательных лекарственных реакций может потребоваться временная или полная отмена препарата Милотарг®.
В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях.
Таблица 3. Изменения дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях
| Гематологические и негематологические токсические реакции | Коррекция дозы |
| Постоянная тромбоцитопения (тромбоциты на уровне менее 100 000/мм3 на момент запланированного начала консолидирующего курса) | - Отложить начало консолидирующего курса.
- Если количество тромбоцитов восстанавливается до уровня 100 000/мм3 или выше в течение 14 дней после запланированной даты начала консолидирующего курса: начать консолидирующий курс терапии (как описано в таблице 1).
- Если количество тромбоцитов восстанавливается до уровня менее 100 000/мм3 и 50 000/мм3 или выше в течение 14 дней после запланированной даты начала консолидирующего курса: не следует возобновлять терапию препаратом Милотарг®, и курс консолидирующей терапии должен состоять только из DNR и AraC.
- Если количество тромбоцитов остается на уровне менее 50 000/мм3 в течение более 14 дней следует пересмотреть курс консолидирующей терапии и выполнить аспирацию костного мозга (АКМ) для повторной оценки состояния пациента.
|
| Постоянная нейтропения | - Если количество нейтрофилов не восстанавливается до уровня более 500/мм3 в течение 14 дней после запланированной даты начала консолидирующего цикла (14 дней после гематологического восстановления после предыдущего цикла), следует прекратить применение препарата Милотарг® (не следует применять препарат Милотарг® в рамках консолидирующих циклов).
|
| Веноокклюзионная болезнь/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО) | - Следует прекратить применение препарата Милотарг®.
|
| Уровень общего билирубина выше 2 х ВГН и уровень АСТ и/или АЛТ выше 2,5 х ВГН | - Следует временно прекратить применение препарата Милотарг® до снижения уровня общего билирубина до величины, меньшей или равной 2 х ВГН, и уровня АСТ и АЛТ до величины, меньшей или равной 2,5 х ВГН, перед введением каждой дозы.
- Следует рассмотреть возможность пропуска запланированной дозы, если задержка составляет более 2 дней между последовательными инфузиями.
|
| Инфузионные реакции | - Следует прекратить инфузию и назначить надлежащее медикаментозное лечение на основании степени тяжести симптомов. Необходимо следить за состоянием пациентов, пока признаки и симптомы не разрешатся полностью, тогда инфузию можно будет возобновить.
- При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях необходимо рассмотреть полное прекращение терапии.
|
| Другие тяжелые или угрожающие жизни негематологические токсические реакции | - Следует временно прекратить применение препарата Милотарг®, пока степень тяжести реакции не станет не более чем легкой.
- Следует рассмотреть возможность пропуска запланированной дозы, если задержка составляет более 2 дней между последовательными инфузиями.
|
Сокращения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ССО – синдром синусоидальной обструкции, ВОБ - веноокклюзионная болезнь, ВГН - верхняя граница нормы, DNR - даунорубицин, AraC - цитарабин, АКМ - аспирация костного мозга.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (≥ 65 лет) коррекция дозы препарата Милотарг® не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы препарата Милотарг® не требуется. Препарат Милотарг® не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
Пациенты с нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени, определяемой общим содержанием билирубина ≤ 2 х верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН, коррекция дозы препарата Милотарг® не требуется. Следует отложить терапию препаратом Милотарг® до восстановления общего билирубина на уровне ≤ 2 х ВГН и АСТ и АЛТ на уровне ≤ 2,5 х ВГН перед введением каждой дозы (см. таблицу 3). Препарат Милотарг® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Инструкции по приготовлению препарата перед введением
Используют надлежащие асептические методы восстановления и разбавления раствора. Препарат Милотарг® чувствителен к свету и должен быть защищен от ультрафиолетового излучения в ходе восстановления, разбавления и применения.
Приготовление концентрата (восстановленного раствора)
- Рассчитывают необходимую дозу (мг) препарата Милотарг®.
- Перед восстановлением флакону дают нагреться до комнатной температуры (ниже 30 °C) в течение приблизительно 5 минут. Восстанавливают содержимое каждого флакона, содержащего 5 мг, с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для однократного применения, содержащего 1 мг/мл гемтузумаба озогамицина.
- Аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать.
- Проводят проверку восстановленного раствора на наличие твердых частиц и изменение окраски. Восстановленный раствор представляет собой прозрачную или опалесцирующую от бесцветного до коричневато-желтого цвета жидкость, практически свободную от посторонних частиц, и может содержать небольшие непрозрачные или полупрозрачные, аморфные или волокнистые частицы белого или почти белого цвета.
- Препарат Милотарг® не содержит бактериостатических консервантов.
- Если восстановленный раствор не может быть использован немедленно, он может храниться в исходном флаконе до 16 часов в холодильнике (2-8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C). Защищать от воздействия света и не замораживать.
Приготовление раствора для инфузии
- Рассчитывают необходимый объем восстановленного раствора, который требуется для получения дозы в соответствии со значением площади поверхности тела пациента. Отбирают это количество из флакона с помощью шприца. Флакон с препаратом Милотарг® содержит 5 мг лекарственного препарата без избытка. После восстановления согласно указаниям до концентрации 1 мг/мл, извлекаемый объем содержимого флакона составляет 4,5 мг (4,5 мл). Защищать от воздействия света. Утилизируют все неиспользованное количество восстановленного раствора, оставшееся во флаконе.
- Дозы необходимо смешивать до получения концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл в соответствии со следующими указаниями.
- Дозы менее 3,9 мг следует готовить для применения с помощью шприца. Восстановленный раствор препарата Милотарг® добавляют в шприц с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. Защищать от воздействия света.
- Дозы, превышающие или равные 3,9 мг, разводят в шприце или пакете для внутривенного вливания в соответствующем объеме раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до достижения окончательной концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл. Защищать от воздействия света.
- Аккуратно переворачивают инфузионный контейнер для перемешивания разведенного раствора. Не встряхивать.
- После разведения раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций раствор препарата Милотарг® следует использовать немедленно. Если разведенный раствор не может быть использован немедленно, он может храниться до 18 часов в холодильнике (2-8 °C) и до 6 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C). Допустимое время при комнатной температуре (ниже 30 °C) включает время, необходимое для приготовления разведенного раствора, уравновешивания, если необходимо, и введения пациенту. Максимальное время от приготовления разведенного раствора до введения не должно превышать 24 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
- Рекомендуется иметь контейнеры для инфузии из поливинилхлорида (ПВХ) с добавлением ДЭГФ, этиленвинилацетата (ЭВА) или полиолефинов (полипропилена и/или полиэтилена).
Введение
- Требуется фильтрование разведенного раствора. При инфузии препарата Милотарг® следует использовать встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
- При введении дозы через шприц следует использовать системы для инфузий малого диаметра (микрокапиллярные) со встроенным фильтром из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков.
- Во время инфузии пакет для внутривенного вливания или шприцы должны быть защищены от воздействия света с помощью светоизолирующего (включая ультрафиолетовое излучение) покрытия. Инфузионную систему нет необходимости защищать от воздействия света.
- Разведенный раствор вводят в течение 2 часов. Инфузия должна быть завершена до окончания допустимого 6-часового хранения разведенного раствора при комнатной температуре (ниже 30 °C).
- Рекомендуется использовать инфузионные системы, изготовленные из ПВХ (содержащие или не содержащие ДЭГФ), полиуретана или полиэтилена.
Препарат Милотарг® не следует смешивать или вводить путем инфузии вместе с другими лекарственными препаратами.
Утилизация
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями. Необходимо следовать процедурам утилизации токсичных отходов, применяемым к противоопухолевым лекарственным препаратам.
Срок годности и условия хранения
Невскрытый флакон
5 лет.
Восстановленный раствор (концентрат)
Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе подтверждена в течение 16 часов при температуре 2-8 °C или в течение 3 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C). Защищать восстановленный раствор от воздействия света. Не замораживать восстановленный раствор.
С микробиологической точки зрения, если метод восстановления не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению. Если лекарственный препарат не введен немедленно, хранение восстановленного раствора лекарственного препарата и обеспечение условий является обязанностью пользователя.
Разведенный раствор
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора во флаконе подтверждена в течение 18 часов при температуре 2-8 °C и в течение 6 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C). Допустимое время при комнатной температуре (ниже 30 °C) включает время, необходимое для приготовления разведенного раствора, уравновешивания, если необходимо, и введения пациенту. Защищать разведенный раствор от воздействия света. Не замораживать разведенный раствор.
С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение разведенного раствора и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 18 часов при температуре 2-8 °C.
Передозировка
Случаев передозировки препаратом Милотарг® в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м2, взрослым пациентам не исследовали. Медицинская помощь при передозировке препаратом Милотарг® должна включать общую поддерживающую терапию.