Ромосозумаб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Входит в состав препаратов

ИВЕНИТИ®

раствор п/к

АМДЖЕН ЕВРОПА Б В Нидерланды

АТХ:

M05BX06 Ромосозумаб

Фармакодинамика:

Ромосозумаб подавляет действие склеростина, фактора, регулирующего метаболизм костной ткани. Ромосозумаб усиливает образование костной ткани и, в меньшей степени, уменьшает резорбцию костной ткани. В исследованиях на животных было показано, что ромосозумаб стимулирует образование новой костной ткани на поверхности губчатого и компактного вещества кости посредством увеличения активности остеобластов, что ведёт к увеличению массы губчатого и компактного вещества и прочности костей, а также улучшению их структуры.

Введение ромосозумаба женщинам с остеопорозом, находящимся в постменопаузальном периоде, сопровождалось увеличением концентрации маркера костеобразования, N-концевого телопептида проколлагена 1 типа (P1NP), при этом пиковое увеличение концентрации (приблизительно на 145 % относительно исходного уровня в сравнении с плацебо) наблюдалось через 2 недели после начала лечения. К 9 месяцу концентрации P1NP в группе лечения возвращались к значениям, зарегистрированным в группе плацебо. К 12 месяцу концентрации уменьшались и достигали исходного уровня или становились приблизительно на 15 % ниже тех изменений, которые были отмечены на фоне введения плацебо.

Терапия ромосозумабом способствовала уменьшению концентрации маркера резорбции костной ткани, С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТХ); максимальное уменьшение концентраций приблизительно до 55 % относительно исходного уровня в сравнении с плацебо было отмечено через 2 недели после начала лечения. К 12 месяцу концентрации СТХ были ниже таковых в группе плацебо и стали приблизительно на 25 % ниже тех изменений, которые были отмечены на фоне введения плацебо.

После прекращения лечения ромосозумабом концентрации P1NP вернулись к исходным значениям в течение 12 месяцев; концентрации СТХ увеличились выше исходных значений в течение 3 месяцев и вернулись к исходным значениям к 12 месяцу.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация ромосозумаба в плазме крови (C_max) после однократного введения ромосозумаба здоровым добровольцам в дозе 210 мг составила в среднем (стандартное отклонение [СО]) 22,2 (5,8) мкг/мл, а среднее значение (CO) AUC было равно 389 (127) мкг × день/мл. При ежемесячном введении препарата женщинам в постменопаузе в дозе 210 мг концентрация достигает постоянной величины к 3 месяцу. Минимальные концентрации ромосозумаба в плазме крови через 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения находились в пределах от 8 до 13 мкг/мл.

Ромосозумаб проявлял нелинейную фармакокинетику, при этом показатели экспозиции увеличивались в пропорционально большей степени, чем доза (например, увеличение AUC_inf в 550 раз при увеличении дозы препарата для подкожного введения в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг в 100 раз [в 0,03-3,3 раза по сравнению с утверждённой рекомендуемой дозой для женщин с массой тела 70 кг]).

Всасывание

Медианное время до достижения максимальной концентрации ромосозумаба (T_max) составляет 5 суток (диапазон: 2-7 суток).

Распределение

Расчётный объём распределения в равновесном состоянии равен 3,92 л.

Выведение

Ромосозумаб проявлял нелинейную фармакокинетику, при этом при увеличении дозы клиренс ромосозумаба уменьшался. Расчётный общий системный клиренс (CL/F) ромосозумаба составил в среднем 0,38 мл/ч/кг после однократного подкожного введения препарата в дозе 3 мг/кг (утверждённой рекомендуемой дозы для женщин с массой тела 70 кг). Средний эффективный период T_½ после введения 3 доз по 3 мг/кг 1 раз в 4 недели (утверждённой рекомендуемой дозы для женщин с массой тела 70 кг) составил 12,8 суток.

Метаболизм

Путь метаболизма ромосозумаба не описан. Поскольку ромосозумаб является человеческим моноклональным IgG2 антителом, предполагают, что он распадается на небольшие пептиды и аминокислоты в процессе катаболизма, аналогичного таковому для эндогенных IgG.

Образование антител к ромосозумабу, влияющих на его фармакокинетику

Образование антител к ромосозумабу сопровождалось уменьшением концентраций ромосозумаба в плазме крови. Выработка антител к ромосозумабу приводила к уменьшению средних концентраций ромосозумаба в плазме крови на 22 %. Выработка нейтрализующих антител к ромосозумабу приводила к уменьшению средних концентраций ромосозумаба в плазме крови до 63 % (см. раздел "Побочное действие").

Фармакокинетика ромосозумаба у особых групп пациенток

Возраст (20-89 лет), пол, расовая принадлежность, стадия заболевания (снижение плотности костной ткани или остеопороз), предшествующая экспозиция алендроновой кислоты или почечная недостаточность, в том числе терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН), требующая проведения диализа, не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ромосозумаба. Влияние ТХПН, не требующей проведения диализа, на фармакокинетику ромосозумаба неизвестно.

Масса тела

Экспозиция ромосозумаба уменьшается по мере увеличения массы тела.

Показания:

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов.

МКБ-10

Противопоказания

Гиперчувствительность к ромосозумабу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.
Гипокальциемия (ранее выявленная гипокальциемия должна быть устранена до начала применения ромосозумаба).
Наличие инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе.
Возраст до 18 лет.
Период беременности и грудного вскармливания.

С осторожностью:

У пациенток с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; почечной недостаточностью тяжёлой степени; анемией и коагулопатией; получающих терапию глюкокортикостероидами, препаратами сопутствующей терапии остеонекроза челюсти, ингибиторами ангиогенеза, химиотерапию или лучевую терапию.

Беременность и лактация:

Беременность

Применение ромосозумаба не показано у беременных и женщин репродуктивного возраста. Данные о применении ромосозумаба у беременных отсутствуют. В одном доклиническом исследовании на животных с низкой частотой наблюдались пороки развития скелета у плодов крыс (включая синдактилию и полидактилию). Риск пороков развития пальцев у плода человека низкий вследствие времени формирования пальцев: в первом триместре беременности плацентарный перенос иммуноглобулинов ограничен.

Период грудного вскармливания

Применение ромосозумаба не показано в период грудного вскармливания. Данных о проникновении ромосозумаба в грудное молоко человека нет. Известно, что человеческие IgG выделяются с грудным молоком в течение нескольких первых дней после рождения, далее концентрация снижается до низких значений, соответственно, в течение этого короткого времени риск для ребёнка на грудном вскармливании нельзя исключить.

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая доза ромосозумаба составляет 210 мг (вводится в виде двух подкожных инъекций по 105 мг) 1 раз в месяц в течение 12 месяцев. Во время терапии препаратом пациентки должны получать пищевые добавки с адекватным содержанием кальция и витамина D.

У пациенток пожилого возраста

Коррекции дозы ромосозумаба у пожилых пациенток не требуется.

У пациенток с нарушением функции почек

У пациенток с почечной недостаточностью коррекции дозы ромосозумаба не требуется. У пациенток с почечной недостаточностью тяжёлой степени или находящихся на диализе следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови.

У пациенток с нарушением функции печени

Клинических исследований ромосозумаба для оценки влияния печёночной недостаточности не проводилось.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции, возможные на фоне терапии ромосозумабом, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Внутри каждой частотной группы и системно-органного класса нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Системно-органный класс по MedDRA	Нежелательная реакция	Категория частоты
Инфекционные и паразитарные заболевания	Назофарингит Синусит	Очень часто Часто
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность^a Сыпь Дерматит Крапивница Ангионевротический отёк Многоформная эритема	Часто Часто Часто Нечасто Редко Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокальциемия^b	Нечасто
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль Инсульт^c	Часто Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения	Катаракта	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Инфаркт миокарда^c	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Артралгия Боль в шее Мышечные спазмы	Очень часто Часто Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Реакции в месте введения^d	Часто

^a См. разделы "Противопоказания" и "Особые указания".

^b Определялось как концентрация кальция в плазме крови с поправкой на содержание альбумина ниже нижней границы нормы. См. разделы "Противопоказания" и "Особые указания".

^c См. раздел "Инфаркт миокарда и инсульт" ниже.

^d Наиболее часто встречавшимися реакциями в месте введения были боль и эритема.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

У женщин в постменопаузе, получавших ромосозумаб ежемесячно, частота развития связывающих антител к ромосозумабу составляла 18,6 % (1162 из 6244), а частота развития нейтрализующих антител к ромосозумабу - 0,9 % (58 из 6244). Самое раннее появление антител к ромосозумабу отмечалось через 3 месяца после первого введения препарата. В большинстве случаев развитие антител имело транзиторный характер.

Наличие связывающих антител к ромосозумабу снижало экспозицию ромосозумаба на 25 %. Никакого влияния на эффективность ромосозумаба в присутствии антител к ромосозумабу не наблюдалось. Ограниченные данные по безопасности указывают на то, что частота реакций в месте введения препарата была численно выше у пациенток с нейтрализующими антителами.

Инфаркт миокарда, инсульт и смертность

В исследовании ромосозумаба с активным контролем при лечении тяжёлого остеопороза у женщин в постменопаузе в рамках 12-месячной фазы двойного слепого лечения ромосозумабом инфаркт миокарда развился у 16 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 5 женщин (0,2 %) в группе алендроновой кислоты, при этом инсульт был зарегистрирован у 13 женщин (0,6 %) в группе ромосозумаба и у 7 женщин (0,3 %) в группе алендроновой кислоты. Данные нежелательные реакции отмечались у пациенток, как имевших, так и не имевших инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний была зарегистрирована у 17 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 12 женщин (0,6 %) в группе алендроновой кислоты. Количество женщин с тяжёлыми нежелательными реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ = подтверждённые смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) составляло 41 (2,0 %) в группе ромосозумаба и 22 (1,1 %) в группе алендроновой кислоты; отношение рисков для группы ромосозумаба по сравнению с группой алендроновой кислоты составило 1,87 (95 % доверительный интервал [1,11- 3,14]). Смерть по любой причине была зарегистрирована у 30 женщин (1,5 %) в группе ромосозумаба и у 22 (1,1 %) женщин в группе алендроновой кислоты.

В плацебо-контролируемом исследовании ромосозумаба при лечении остеопороза у женщин в постменопаузе (включая женщин с тяжёлым и менее тяжёлым остеопорозом) в рамках 12-месячной фазы двойного слепого лечения ромосозумабом не отмечалось различий в частоте подтверждённых МАСЕ: 30 (0,8 %) случаев были зарегистрированы в группе ромосозумаба и 29 (0,8 %) случаев - в группе плацебо. Смерть по любой причине была зарегистрирована у 29 женщин (0,8 %) в группе ромосозумаба и у 24 (0,7 %) женщин в группе плацебо.

Передозировка:

В клинических исследованиях случаев передозировки ромосозумаба не регистрировалось. Специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентками и проведение симптоматической терапии.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось. Фармакокинетических лекарственных взаимодействий с ромосозумабом не ожидается.

Особые указания:

Ограничения применения

Анаболический эффект ромосозумаба ослабевает после 12 месяцев терапии. Поэтому следует применять ромосозумаб не более 12 месяцев. При необходимости более длительной терапии следует рассмотреть вопрос о назначении антирезорбтивного средства.

Инфаркт миокарда и инсульт

В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов, получавших ромосозумаб, отмечалось повышение частоты развития тяжёлых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с контрольной группой.

Ромосозумаб противопоказан пациентам с перенесённым инфарктом миокарда или инсультом.

При назначении пациенту ромосозумаба следует учитывать риск перелома в течение следующего года и сердечно-сосудистый риск с учётом факторов риска (например, диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, курения, почечной недостаточности тяжёлой степени, возраста). Ромосозумаб следует применять только по назначению врача и только при наличии согласия пациента с тем, что преимущества терапии ромосозумабом перевешивают риски. В случае развития инфаркта миокарда или инсульта в период терапии необходимо прекратить лечение ромосозумабом.

Гипокальциемия

У пациентов, получавших ромосозумаб, наблюдалась преходящая гипокальциемия.

Гипокальциемию следует скорректировать до начала терапии ромосозумабом. Пациенты должны находиться под наблюдением врача на предмет выявления соответствующих признаков и симптомов гипокальциемии. Если во время лечения у пациента появятся симптомы предполагаемой гипокальциемии, необходимо измерить концентрацию кальция. Пациенты должны в достаточном количестве получать препараты кальция и витамина D.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) и пациентов, находящихся на диализе, выше риск развития гипокальциемии, при этом данные по безопасности применения препарата у этих пациентов ограничены. У таких пациентов следует обеспечить контроль концентрации кальция в плазме крови.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях в группах ромосозумаба наблюдались клинически значимые реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, многоформную эритему и крапивницу. При возникновении анафилактической или другой клинически значимой аллергической реакции следует начать соответствующую терапию и прекратить лечение ромосозумабом.

Остеонекроз челюсти

В редких случаях сообщалось о развитии остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, получающих ромосозумаб. При оценке риска развития ОНЧ необходимо рассмотреть следующие факторы риска:

активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (риск увеличивается по мере роста антирезорбтивной активности препарата), и кумулятивная доза препарата, вызывающего резорбцию костной ткани;
онкологические и другие сопутствующие заболевания (например, анемия, нарушения свёртывания крови, инфекции), курение;
препараты сопутствующей терапии: глюкокортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия на область головы и шеи;
неудовлетворительная гигиена полости рта, пародонтоз, плохо подогнанные зубные протезы, инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зуба.

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить плановое обследование у стоматолога и незамедлительно сообщать о симптомах со стороны полости рта, таких как шаткость зубов, боль, отёчность или плохое заживление открытых ранок или выделения из них, в период терапии ромосозумабом.

Пациенты с подозрением на развитие ОНЧ, или у которых ОНЧ развился во время лечения ромосозумабом, должны находиться под наблюдением стоматолога или челюстно-лицевого хирурга с опытом лечения ОНЧ. Следует рассмотреть временное прекращение терапии ромосозумабом до разрешения заболевания и снижения влияния сопутствующих факторов риска (в случаях, когда это возможно).

Атипичный перелом бедра

В редких случаях сообщалось о спонтанных атипичных переломах тела бедренной кости вследствие воздействия незначительного усилия или незначительной травмы у пациентов, получающих ромосозумаб. У любого пациента с вновь появившейся или необычной болью в бедре или паху следует подозревать развитие атипичного перелома и провести обследование с целью исключения неполного перелома бедренной кости. Кроме того, у пациента с атипичным переломом бедренной кости следует провести оценку симптомов и признаков перелома в другой нижней конечности. На основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения ромосозумабом.

Инструкции

Ромосозумаб (Romosozumab)