У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией, или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто – при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (табл. 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
| Системно-органный класс | Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) (n=288*) | Адъювантная терапия (n=224) |
| Инфекции и инвазии |
| Часто | Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта | Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
| Нечасто | | Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Часто | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
| Нечасто | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии |
| Эндокринные нарушения |
| Нечасто | Синдром Иценко–Кушинга | Синдром Иценко–Кушинга |
| Нарушения метаболизма и питания |
| Очень часто | Анорексия | Анорексия |
| Часто | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела | Гипергликемия, повышение массы тела |
| Психические нарушения |
| Часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
| Нечасто | Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Очень часто | Головная боль | Судороги, головная боль |
| Часто | Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, расстройство речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, периферическая невропатия, парестезия, нарушения речи, тремор |
| Нечасто | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая невропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение |
| Нарушения со стороны органа зрения |
| Часто | Нечеткость зрения | Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
| Нечасто | Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу | Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
| Часто | Снижение слуха | Снижение слуха, звон в ушах |
| Нечасто | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе | Глухота, головокружение, боль в ухе |
| Нарушения со стороны сердца |
| Нечасто | Сердцебиение | |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Часто | Кровоизлияния, отеки, отек ног | Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
| Нечасто | Мозговое кровоизлияние, гипертензия | Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Часто | Одышка, кашель | Одышка, кашель |
| Нечасто | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит |
| Желудочно-кишечные нарушения |
| Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
| Нечасто | | Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Очень часто | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция |
| Часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд |
| Нечасто | Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации, нарушение пигментации | Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
| Часто | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия |
| Нечасто | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
| Часто | Учащенное мочеиспускание, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто | | Дизурия |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
| Нечасто | Импотенция | Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
| Очень часто | Усталость | Усталость |
| Часто | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса |
| Нечасто | Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
| Лабораторные и инструментальные данные |
| Часто | Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) | Повышение АЛТ |
| Нечасто | Повышение печеночных ферментов, повышение гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) | |
Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3-й или 4-й степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3-й или 4-й степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1-й или 2-й степени тяжести (0– 5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в пострегистрационный период применения темозоломида.
Тромбоцитопения и нейтропения 3-й или 4-й степени были зарегистрированы соответственно у 19 и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8 и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28- м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4-й степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109 /л) (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4-й степени тяжести (<20×109 /л) (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (3– 18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то что данные ограниченны, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Темозоломид в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК, эквивалентную дозе темозоломида в капсулах. Нежелательными явлениями, зарегистрированными в течение двух исследований лекарственной формы для внутривенного введения (n=35), но не зарегистрированными в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.
Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время пострегистрационного применения (табл. 6).