Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД)
В исследованиях HAWK и HARRIER решения о лечении принимались на основании оценки активности заболевания, включающей оценку соответствующих анатомических параметров. У пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и количества интраретинальной/субретинальной жидкости (ИРЖ/СРЖ) или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС).
В обоих исследованиях снижение ТЦЗС на 16 неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: -161 против -134 микрон; HARRIER: -174 против -134 микрон). Разница снижения ТЦЗС относительно исходного уровня была также статистически значимой на 48 неделе (HAWK: -173 против -144 микрон; HARRIER: -194 против -144 микрон) и сохранялась до окончания исследования на 96 неделе (HAWK: -175 против -149 микрон; HARRIER: -198 против -155 микрон).
В обоих исследованиях снижение процентного соотношения пациентов с ИРЖ и/или СРЖ на 16 неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: 34% против 52%; HARRIER: 29% против 45%). Эта разница была также статистически значимой на 48 неделе (HAWK: 31% против 45%; HARRIER: 26% против 44%) и сохранялась до окончания исследования на 96 неделе (HAWK: 24% против 37%; HARRIER: 24% против 39%).
В обоих исследованиях снижение процентного соотношения пациентов с жидкостью под пигментным эпителием на 16 неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: 19% против 27%; HARRIER: 16% против 24%). Эта разница была также статистически значимой на 48 неделе (HAWK: 14% против 22%; HARRIER: 13% против 22%) и сохранялась до окончания исследования на 96 неделе (HAWK: 11% против 15%; HARRIER: 17% против 22%).
В этих исследованиях уменьшение размера очага патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) у пациентов, получавших бролуцизумаб, наблюдалось уже через 12 недель и сохранялось через 48 и 96 недель после начала лечения.
Диабетический макулярный отек (ДМО)
В исследованиях KESTREL и KITE решения о лечении принимались на основании оценки активности заболевания, включающей оценку соответствующих анатомических параметров. Снижение ТЦЗС и количества ИРЖ/СРЖ у пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, наблюдалось уже с 4 недели и до 52 недели. Данные изменения в виде уменьшения ТЦЗС и количества ИРЖ/СРЖ сохранялись вплоть до 100 недели.
Клиническая эффективность и безопасность
Неоваскулярная ВМД
Безопасность и эффективность бролуцизумаба оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (HAWK и HARRIER) у пациентов с нВМД. В этих исследованиях лечение в течение 2 лет получали в общей сложности 1817 пациентов (1088 - бролуцизумаб; 729 - препарат сравнения афлиберцепт). Возраст пациентов варьировал от 50 до 97 лет; средний возраст составил 76 лет. В обоих исследованиях пациенты из групп бролуцизумаба после 3 первых ежемесячных инъекций (0, 4 и 8 неделя) получали препарат каждые 12 недель с возможностью изменения интервала дозирования до 1 раза в 8 недель в зависимости от активности заболевания.
Активность заболевания оценивал врач в первый 12-недельный интервал (на 16 и 20 неделях) и в каждый из последующих плановых визитов, в рамках которых проводились инъекции с интервалом 12 недель. Пациентам, у которых в какой-либо из этих визитов выявляли активность заболевания (например, снижение остроты зрения, увеличение ТЦЗС и/или наличие жидкости в сетчатке (ИРЖ/СРЖ, жидкость под ПЭС)), интервал между инъекциями уменьшали до 1 раза в 8 недель.
Препарат сравнения афлиберцепт вводили каждые 8 недель после первых 3 ежемесячных доз.
Результаты
Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях являлось изменение относительно исходного уровня максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 48 неделе, которую оценивали по буквенной шкале ETDRS (исследование «Лечение диабетической ретинопатии на ранней стадии»). Основная цель заключалась в демонстрации не меньшей эффективности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом. В обоих исследованиях было показано, что бролуцизумаб (применяемый по схеме 1 раз/12 недель/ 1 раз/8 недель) по своей эффективности не уступает афлиберцепту 2 мг (применяемому по схеме 1 раз/8 недель). Повышение остроты зрения, достигнутое в течение первого года, сохранялось и в течение второго года.
Результаты обоих исследований представлены в таблице 1 и на рисунке 1 ниже.
Таблица 1 Результаты оценки остроты зрения на 48 и 96 неделях в исследованиях III фазы – исследования HAWK и HARRIER
| | HAWK | HARRIER |
| Показатель эффективности | Неделя | Бролуцизумаб 6 мг (n = 360) | Афлиберцепт 2 мг (n = 360) | Разность (95% ДИ) бролуцизумаб-афлиберцепт | Бролуцизумаб 6 мг (n = 370) | Афлиберцепт 2 мг (n = 369) | Разность (95% ДИ) бролуцизумаб - афлиберцепт |
| Среднее изменение МКОЗ (по шкале ETDRS) относительно исходного значения | 48 | 6,6 (СО = 0,71) | 6,8 (СО = 0,71) | -0,2 (-2,1, 1,8) Р < 0,0001а) | 6,9 (СО = 0,61) | 7,6 (СО = 0,61) | -0,7 (-2,4,1,0) Р < 0,0001 а) |
| 36-48b) | 6,7 (СО = 0,68) | 6,7 (СО = 0,68) | 0,0 (-1,9, 1,9) Р < 0,0001 а) | 6,5 (СО = 0,58) | 7,7 (СО = 0,58) | -1,2 (-2,8,0,4) Р = 0,0003 а) |
| 96 | 5,9 (СО = 0,78) | 5,3 (СО = 0,78) | 0,5 (-1,6, 2,7) | 6,1 (СО = 0,73) | 6,6 (СО = 0,73) | -0,4 (-2,5,1,6) |
| Доля пациентов, у которых острота зрения улучшилась не менее чем на 15 букв,% | 48 | 33,6 | 25,4 | 8,2 (2,2, 15,0) | 29,3 | 29,9 | -0,6 (-7,1,5,8) |
| 96 | 34,2 | 27,0 | 7,2 (1,4, 13,8) | 29,1 | 31,5 | -2,4 (-8,8,4,1) |
| Доля пациентов, у которых острота зрения снизилась,% (потеря МКОЗ на ≥ 15 букв) | 48 | 6,4 | 5,5 | 0,9 (-2,7,4,3) | 3,8 | 4,8 | -1,0 (-3,9,2,2) |
| 96 | 8,1 | 7,4 | 0,7 (-3,6,4,6) | 7,1 | 7,5 | -0,4 (-3,8, 3,3) |
| МКОЗ: Максимальная корригированная острота зрения; отсутствующие данные вменялись по методу переноса вперед последнего доступного наблюдения (LOCF) ETDRS: Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study / Исследование «Лечение диабетической ретинопатии на ранней стадии» СО - стандартная ошибка, ДИ- доверительный интервал а) Р-значение, относящееся к гипотезе о неменьшей эффективности с границей неменьшей эффективности 4,0 буквы b) Ключевая вторичная конечная точка, учитывающая различия в схемах терапии бролуцизумабом и афлиберцептом |
Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного уровня до 96 недели в исследованиях НА WK и HARRIER
На 48 неделе такое повышение остроты зрения в исследованиях HAWK и HARRIER было достигнуто у 56% и 51% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель соответственно, а на неделе 96 - у 45% и 39% пациентов. Среди пациентов, которые по результатам оценки, проведенной в первом 12-недельном интервале, соответствовали критериям продолжения инъекций с интервалом 1 раз/ 12 недель, 85% и 82% пациентов продолжали получать препарат каждые 12 недель вплоть до 48 недели. Из числа пациентов, получавших препарат с интервалом 12 недель на 48 неделе, 82% и 75% пациентов продолжали получать препарат каждые 12 недель вплоть до 96 недели.
Терапевтические эффекты в изученных подгруппах (например, различающихся по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, исходной толщине сетчатки, типу и размеру очага ХНВ, статусу жидкости) в обоих исследованиях в целом соответствовали эффектам, наблюдаемым в общей популяции пациентов, включенных в данные исследования.
Активность заболевания оценивали по изменениям остроты зрения и/или анатомических параметров, включающих ТЦЗС и/или наличие жидкости в сетчатке (ИРЖ/СРЖ, жидкость под ПЭС). В обоих исследованиях активность заболевания оценивали в течение всего исследования. Значения анатомических параметров, свидетельствующих об активности заболевания, на 48 неделе и на 96 неделе в группе бролуцизумаба были ниже, чем в группе афлиберцепта (см. подраздел «Фармакодинамика»).
Разница долей пациентов с активностью заболевания на 16-й неделе была статистически значимо ниже в группе применения бролуцизумаба 6 мг по сравнению с группой применения афлиберцепта (24% и 35% в исследовании HAWK, р = 0,0013; 23% и 32% в исследовании HARRIER, р = 0,0021).
В обоих исследованиях применение бролуцизумаба 6 мг приводило к клинически значимому улучшению относительно исходного уровня заранее определенной вторичной конечной точки эффективности, а именно исходов, оцениваемых самими пациентами по опроснику Национального института глаза для оценки зрительной функции (NEI VFQ-25). По величине эти изменения были примерно такими же, что и в ранее опубликованных исследованиях: МКОЗ повышалась на 15 букв. Улучшения, отмеченные пациентами, сохранялись и в течение второго года.
Клинически значимых различий между группами бролуцизумаба и афлиберцепта ни в изменениях общего показателя по шкале NEI VFQ-25, ни в изменениях показателей по отдельным подшкалам (зрение в целом, боль в глазу, зрение вблизи, зрение вдаль, социальное функционирование, психическое здоровье, ролевые трудности, зависимость, вождение автомобиля, цветное зрение и периферическое зрение) к 48 неделе относительно исходного уровня выявлено не было.
Результаты исследований HAWK и HARRIER, в которых первые три дозы (загрузочные) препарата Визкью® вводили каждые 4 недели (ежемесячно) с последующим введением препарата через каждые 12 или 8 недель, совпали с результатами исследования, полученными в ходе имитационной популяционной фармакокинетической / фармакодинамической (ФК / ФД) модели, в котором первые 2 или 3 дозы (загрузочные) препарата Визкью® вводили каждые 6 недель, с последующим введением препарата через каждые 12 или 8 недель.
ДМО
Безопасность и эффективность бролуцизумаба 6 мг оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (KESTREL и KITE) у пациентов с нарушением зрения, связанным с ДМО. В этих исследованиях лечение в течение двух лет получали в общей сложности 926 пациентов (558 - бролуцизумаб; 368 - афлиберцепт в дозе 2 мг). Возраст пациентов варьировал от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года.
В обоих исследованиях после первых 5 доз (на 0, 6, 12, 18 и 24 неделях) бролуцизумаба пациентов переводили на лечение с инъекциями каждые 12 недель с возможностью сокращения интервала до 8 недель на основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась лечащим врачом в течение первого 12-недельного интервала (на неделях 32 и 36) и на каждом последующем запланированном визите с проведением инъекции.
Пациентам, у которых отмечалась активность заболевания (например, снижение остроты зрения, повышение ТЦЗС) на любом из таких визитов, препарат назначали каждые 8 недель. На втором году применения пациентам, участвующим в исследовании KITE, у которых не было выявлено активности заболевания, интервал лечения мог быть продлен до 16 недель.
Препарат сравнения афлиберцепт применяли каждые 8 недель после первых 5 ежемесячных доз.
Результаты
Первичной конечной точкой эффективности в этих исследованиях являлось изменение МКОЗ к 52 неделе, которое измерялось по шкале ETDRS, при этом первичная цель заключалась в демонстрации не меньшей эффективности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом 2 мг. В обоих исследованиях бролуцизумаб (при применении каждые 12 или 8 недель) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом 2 мг (при применении каждые 8 недель).
Также в исследованиях KESTREL и KITE была продемонстрирована не меньшая эффективность бролуцизумаба 6 мг по сравнению с афлиберцептом 2 мг по ключевой вторичной конечной точке (среднее изменение МКОЗ за период между 40 и 52 неделями по сравнению с исходной).
Повышение остроты зрения, наблюдаемое в первый год, сохранялось и на второй год. Детальные результаты обоих исследований представлены в таблице 2 и на рисунке 2.
Таблица 2 Результаты оценки эффективности на 52 и 100 неделе в исследованиях III фазы KESTREL и KITE
| | KESTREL | KITE |
| Результаты оценки эффективности | Неделя | Бролуцизумаб 6 мг (n = 189) | Афлиберцепт 2 мг (n = 187) | Различие (95% С1) бролуцизумаб-афлиберцепт | Бролуцизумаб 6 мг (n = 179) | Афлиберцепт 2 мг (n = 181) | Различие (95% CI) бролуцизумаб-афлиберцепт |
| Изменение МКОЗ по сравнению с исходной (измерялась по буквенной шкале ETDRS) - среднее значение определенное методом наименьших квадратов (SE) | 52 | 9,2 (0,57) | 10,5 (0,57) | -1,3 (-2,9, 0,3) Р < 0,001a | 10,6 (0,66) | 9,4 (0,66) | 1,2 (-0,6, 3,1) Р < 0,001 a |
| 40-52 | 9,0 (0,53) | 10,5 (0,53) | -1,5 (-3,0, 0,0) Р < 0,001 a | 10,3 (0,62) | 9,4 (0,62) | 0,9 (-0,9, 2,6) Р < 0,001 a |
| 100 | 8,8 (0,75) | 10,6 (0,75) | -1,7 (-3,8, 0,4) | 10,9 (0,85) | 8,4 (0,85) | 2,6 (0,2, 4,9) |
| Повышение МКОЗ как минимум на 15 букв по сравнению с исходной или МКОЗ ≥ 84 буквы (%) | 52 | 36,0 | 40,1 | -4,1 (-13,3,5,9) | 46,8 | 37,2 | 9,6 (-0,4,20,2) |
| 100 | 39,2 | 42,2 | -3,0 (-12,5,6,3) | 50,4 | 36,9 | 13,6 (3,3,23,5) |
| МКОЗ: Максимальная корригированная острота зрения; оценка МКОЗ после начала получения альтернативного лечения ДМО в исследовании глаза была цензурирована и замещена на последнее значение перед началом этого альтернативного лечения. a значение Р, относящееся к гипотезе о неменьшей эффективности с границей неменьшей эффективности 4,0 буквы b значение Р, относящееся к исследованию по доказательству более высокой эффективности с ошибкой I одностороннего типа в 0,025 |
Рисунок 2. Среднее изменение остроты зрения в исследованиях KESTREL и KITE на протяжении 100 недель
Достигнутые результаты по повышению остроты зрения наблюдались к 52 неделе у 55% и 50% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель, и к 100 неделе у 44% и 37% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель или каждые 12/16 недель, в исследованиях KESTREL и KITE, соответственно. Среди пациентов, у которых в течение первого 12-недельного интервала была подтверждена возможность применения бролуцизумаба 6 мг с интервалом каждые 12 недель, примерно 70% продолжали лечение с интервалом по крайней мере 12 недель вплоть до 100 недели в обоих исследованиях. В исследовании KITE 25% пациентов получали бролуцизумаб 6 мг каждые 16 недель вплоть до 100 недели.
Эффективность терапии в сравниваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, исходному HbAlc, по исходной остроте зрения, исходной ТЦЗС, типу ДМО, продолжительности ДМО с момента постановки диагноза, присутствию жидкости в сетчатке) в каждом исследовании была в целом сопоставима с результатами при применении в общих популяциях исследований.
Активность заболевания в исследованиях KITE и KESTREL оценивали по изменению остроты зрения и/или анатомических параметров, включая ТЦЗС и/или наличие ИРЖ/СРЖ. Снижение ТЦЗС по сравнению с исходным уровнем сохранялось до 100 неделе. На неделе 100 доля пациентов с ИРЖ/СРЖ была ниже среди пациентов, получавших лечение бролуцизумабом 6 мг (42% KESTREL и 41% KITE) по сравнению с пациентами, получавшими афлиберцепт (54% KESTREL и 57% KITE).
В исследованиях KESTREL и KITE производилась оценка по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). Изначально как в исследовании KESTREL, так и в исследовании KITE у 98,1% пациентов была возможна оценка баллов по DRSS. На основании объединенного анализа, используя предел не меньшей эффективности в 10%,бролуцизумаб 6 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом 2 мг в отношении доли пациентов с улучшением по меньшей мере на 2 ступени от исходного уровня по шкале DRSS. Соответствующая доля пациентов составила 28,9% и 24,9% при применении бролуцизумаба 6 мг и афлиберцепта 2 мг, соответственно, что отражено в расчетной разнице, которая составила 4,0% (95% ДИ: [-0,6, 8,6]). На 100-й неделе доля пациентов с улучшением ≥ 2 ступени по сравнению с исходным уровнем до 100-й недели по шкале DRSS составила 32,8% при применении бролуцизумаба 6 мг и 29,3% при применении афлиберцепта 2 мг в исследовании KESTREL и 35,8% при применении бролуцизумаба 6 мг и 31,1% при применении афлиберцепта 2 мг в исследовании KITE.