Атопический дерматит
В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент® приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус ассоциированного регуляторного Хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью.
Препарат Дупиксент® уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.
У пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на - 74,8% и - 73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в том числе энтеротоксина A, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.
Бронхиальная астма
В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген- специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.
Хронический полипозный риносинусит
У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.
Хроническая обструктивная болезнь легких
У пациентов с ХОБЛ лечение препаратом Дупиксент® снижало уровень биомаркеров воспаления 2- го типа, включая FeNO и общий IgE, по сравнению с плацебо. Снижение FeNO наблюдалось к 4-й неделе. Это влияние на биомаркеры воспаления 2-го типа сохранялось на протяжении всего периода лечения препаратом Дупиксент®.
Клиническая эффективность
Атопический дерматит
Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® в монотерапии или в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и СHRONОS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.
16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)
Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37,2% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 36,1% и 36,4% против 8,5%, пациентов, соответственно.
Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52,5% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7% - пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 44,2% и 48,1% против 11,9%, соответственно.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16- й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40,3% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 - 36,0% и 39,0% пациентов против 9,5%, соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
52-недельное клиническое исследование с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS)
IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38,7% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39,2% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе - 36,0% и 40,0% против 12,5% пациентов, соответственно.
EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 65,2 % и 64,1% против 21,6% пациентов, соответственно.
Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58,8% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50,8% пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 51,2% и 39,0% против 12,9% пациентов, соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент® + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р < 0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.
Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.
Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином
У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент® в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо.
Больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥ 2 балла к 16-й неделе (29,5% против 6,8%), EASI-75 к 16-й неделе (38% против 11,4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34,9% по сравнению с 8%) (р < 0,001 для всех 3 конечных точек).
Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент® одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент® + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.
Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет)
Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1526) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.
Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент® (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо.
В целом, 92,0% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6% пациентов была бронхиальная астма и у 60,8% пациентов наблюдалась пищевая аллергия. Применение препарата Дупиксент® также оценивалось в исследовании AD- 1924 с включением 27 подростков в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом кистей и стоп средней и тяжелой степени.
Клинический ответ
Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1526 достигли 24,4% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели (≥ 60 кг) или 200 мг 1 раз в 2 недели (< 60 кг) против 2,4% пациентов в группе плацебо. Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе достигли 41,5% пациентов, получавших Дупиксент® против 8,2% пациентов в группе плацебо.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании достигли 36,6% пациентов, получавших Дупиксент®, против 4,8% пациентов в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент® , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент® достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение р < 0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.
Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент® у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент® были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии.
Дети (в возрасте от 6 до 11 лет)
Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1652) с участием 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом, характеризующимся значениями IGA ≥ 4 (по шкале от 0 до 4), EASI ≥ 21 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела ≥ 15%. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (< 30 кг, ≥ 30 кг).
Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 2 недели + топические ГКС с исходной массой тела < 30 кг получали начальную дозу препарата 200 мг в день и затем по 100 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю, а пациенты с исходной массой тела ≥ 30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент® 400 мг в день и затем 200 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю.
Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 4 недели + топические ГКС получали первоначальную дозу препарата 600 мг в день и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, независимо от массы тела. В целом, 91,7% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 64,4% наблюдалась пищевая аллергия, у 62,7% - другие виды аллергии, у 60,2% наблюдался аллергический ринит, у 46,7% пациентов наблюдалась бронхиальная астма.
Клинический ответ
Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 29,5% пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 13,1% в группе плацебо; 39,0% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 9,7% в группе плацебо.
Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 75,4% пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 27,9% в группе плацебо; 74,6% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 25,8% в группе плацебо.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 54,1% пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 11,7% в группе плацебо; 61,4% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 12,9% в группе плацебо.
Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение ≥ 4 балла на 4-й неделе).
Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.
Дети (в возрасте от 6 месяцев до 5 лет)
Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1539) с участием 162 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, характеризующимся значениями IGA ≥ 3 (по шкале от 0 до 4), EASI ≥ 16 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела ≥ 10%. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты.
Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (от ≥ 5 до < 15 кг и от ≥ 15 до < 30 кг). В целом у 81,4% пациентов наблюдалось как минимум одно сопутствующее аллергическое заболевание; у 68,3% были пищевые аллергии, у 52,8% другие аллергии, у 44,1% аллергический ринит и у 25,5% астма.
Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент® 1 раз в 4 недели + топические ГКС с исходной массой тела от ≥ 5 до < 15 кг получали начальную дозу препарата 200 мг в 1 день и затем по 200 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, а пациенты с исходной массой тела от ≥ 15 до < 30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент® 300 мг в 1 день и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю.
Клинический ответ
Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1539 достигли 27,7% пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 3,9% в группе плацебо. Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD- 1539 достигли 53% пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 10,7% в группе плацебо.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1539 достигли 48,1% пациентов, получавших Дупиксент® 1 раз в 4 недели, против 8,9% в группе плацебо.
Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 3-й неделе, номинальное значение р < 0,005), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент® в сочетании с топическими ГКС, изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.
Атопический дерматит кистей и стоп
Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах длительностью 16 недель (Liberty-AD-HAFT), включавшем 133 взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом кистей и стоп среднетяжелого или тяжелого течения на основании оценки IGA (кисти и стопы) ≥ 3 (шкала от 0 до 4) и оценки по числовой рейтинговой шкале (NRS) пиковой интенсивности кожного зуда кистей и стоп, соответствующей максимальной интенсивности зуда ≥ 4 баллов (шкала от 0 до 10). В исследование включали пациентов, у которых ранее наблюдался недостаточный ответ на терапию дерматита кистей и стоп препаратами для лечения АД для местного применения или отмечалась их непереносимость.
Основной конечной точкой была доля пациентов с оценкой IGA кисти и стопы 0 баллов («чистая кожа») или 1 балл («почти чистая кожа») на 16-й неделе. Ключевой вторичной конечной точкой было уменьшение интенсивности зуда согласно оценке пиковой интенсивности зуда кистей и стоп по NRS (улучшение не менее, чем на 4 балла).
Доля пациентов с IGA (кисти и стопы) 0 баллов («чистая кожа») или 1 балл («почти чистая кожа») на 16-й неделе составила 40,3 % при применении препарата Дупиксент® и 16,7% при применении плацебо (различие между методами лечения: 23,6, 95% ДИ: 8,84,38,42; значение р = 0,0030). Доля пациентов с
улучшением (снижением) средней недельной оценки пиковой интенсивности зуда кистей и стоп по NRS ≥ 4 баллов на 16-й неделе составила 52,2% при применении препарата Дупиксент® и 13,6% при применении плацебо (различие между методами лечения: 38,6, 95% ДИ: 24,06, 53,15; значение р < 0,0001).
Бронхиальная астма
Было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина E).
Обострения бронхиальной астмы
В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент® один раз в две недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70% и 48%; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели - на 70% и 46%, соответственно; и на 59% в исследовании VENTURE.
В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5% и 46,9% при применении препарата Дупиксент® в дозах 200 мг или 300 мг I раз в 2 недели, соответственно. Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент® по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов ≥ 150 клеток/мкл или FeNO ≥ 25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.
В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе.
Функция легких
Клинически значимое увеличение пред-бронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение 0ФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥ 25 ppb.
Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, ИКС в высокой дозе или пероральные глюкокортикостероиды (ОКС).
Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент® в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST).
Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 л и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент® 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0,16 и ОД 3 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST.
Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели.
Скорректированная средняя разность абсолютных значений пре-бронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.
Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, значительно улучшился пост-бронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент® улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент® в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения пост-бронходилатационного значения ОФВ1.
Снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов
В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент® на снижение применения поддерживающих пероральных глюкокортикостероидов. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент®.
По сравнению c плацебо, у пациентов, получавших Дупиксент®, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент® и 41,9% в группе плацебо.
Исходы, сообщаемые пациентами
Кроме того, во всех 3-х исследованиях Дупиксент® обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели и это улучшение сохранялось на протяжении 24-х недель в исследовании DRI12544 и 52-х недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически-значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент®.
Долгосрочное продленное исследование (TRAVERSE)
Долгосрочную эффективность препарата Дупиксент® у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, и у взрослых пациентов с гормонозависимой астмой, которые принимали участие в предыдущих клинических испытаниях препарата Дупиксент®, оценивали в рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE).
В данном исследовании препарата Дупиксент® улучшение клинических показателей, в том числе снижение количества обострений и улучшение функции легких, сохранялось в течение 96 недель. У пациентов с гормонозависимой астмой, несмотря на продолжающееся снижение или отмену пероральных глюкокортикостероидов, отмечалось снижение количества обострений и устойчивое улучшение функции легких в течение 96 недель.
Частота тяжелых обострений в течение 96 недель составила 0,3 и 0,27; а улучшение ОФВ1 от исходного значения - 0,33 л (21,1%) и 0,42 л (27,3%) у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мкл и ≥ 300 клеток/мкл соответственно. Аналогичное сохранение эффекта наблюдалось и по параметрам ACQ-5 и AQLQ(S).
Аналогичные результаты отмечались и в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ИКС.
Дети (в возрасте от 6 до 11 лет)
Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® у детей оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (VOYAGE) продолжительностью 52 недели с участием 408 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет со среднетяжелой или тяжелой бронхиальной астмой, получавших либо средние или высокие дозы ИКС и один препарат базисной терапии, либо только ИКС в высокой дозе. Пациентов рандомизировали в группы применения препарата Дупиксент® (N = 273) или соответствующего плацебо (N = 135) 1 раз/2 нед в зависимости от массы тела ≤ 30 кг или > 30 кг соответственно.
Эффективность оценивали в популяции пациентов с признаками воспаления 2 типа (уровни эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мкл или FeNO ≥ 20 ppb).
Основной первичной конечной точкой была частота тяжелых обострений в годовом исчислении в течение 52-недельного периода. В исследовании VOYAGE у пациентов с признаками воспаления 2-го типа частота тяжелых обострений составила 0,31 в годовом исчислении при применении препарата Дупиксент® 100 мг и 200 мг каждые 2 недели, что соответствует снижению на 59,3% по сравнению с плацебо.
Ключевой вторичной конечной точкой было изменение значения ОФВ1 в процентах от нормы до применения бронходилататора на 12- й неделе относительно исходного уровня. Изменение скорректированного среднего значения относительно исходного уровня составило 10,53% в группе применения препарата Дупиксент® и 5,32% в группе применения плацебо.
Изменение скорректированного среднего значения ОФВ 1 до ингаляции бронходилататора на 12-й неделе относительно исходного уровня составило 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент® и 0,12 л в группе применения плацебо.
Терапевтический эффект сохранялся на протяжении 5 2-недельного периода лечения с разницей 0,17 л (95% ДИ: 0,09, 0,24) между скорректированными средними значениями ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в группах применения препарата Дупиксент® и плацебо на 52-й неделе. Улучшение оценки по опросникам ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA наблюдалось на 24-й неделе по сравнению с плацебо и сохранялось вплоть до 52-й недели.
Хронический полипозный риносинусит
Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами (ИНКС).
Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя.
В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент® 300 мг (N = 143), либо в группу плацебо (N = 133), инъекции осуществляли 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель. В исследовании S1NUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 52 недель (N = 150), либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель, а затем 300 мг 1 раз в 4 недели до недели 52 (N = 145), либо в группу плацебо (N = 153).
Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня к 24-й неделе (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й неделе (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24 неделе включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как: балл по шкале Лунда-Маккея (ШЛМ), оцененный при компьютерной томографии придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22).
Была выполнена обобщающая результаты двух исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой.
Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -2,06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 и 52 неделе с дальнейшим прогрессивным улучшением (скорректированная средняя разность -1,8 и -2,4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях).
У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -0,89 по сравнению с группой плацебо) и на 24 и 52 неделе в SINUS-52 (скорректированная средняя разность -0,87 и -0,98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4 неделе. Значимое снижение балла по ШЛМ, оцененного при КТ ППН, наблюдалось на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -7,44 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 неделе с дальнейшим улучшением к 52 неделе (скорректированная средняя разность -5,13 и -6,94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях).
Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа - на 83%, при применении препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо.
В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей пред-бронходилатационного ОФВ1 на 24 неделе терапии препаратом Дупиксент® вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня ОФВ1 на 24 неделе для дозы препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 недели составила 0,14 л против -0,07 л в группе плацебо, разность 0,21 л.
Эффективность в отношении первичных конечных точек - изменения балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24-й неделе - и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при КТ ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или аспирин-индуцированным респираторным заболеванием (АИРЗ, аспириновой астмой) была схожей с общей популяцией пациентов с хроническим полипозным риносинуситом.
Эозинофильный эзофагит
Программа исследований эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) включала протокол из 3 частей (TREET), состоящих из двух отдельных рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований в параллельных группах с продолжительностью лечения 24 недели (TREET, часть А, и TREET, часть В) у взрослых пациентов и детей в возрасте 12-17 лет.
В исследования не включали пациентов с массой тела < 40 кг. В обеих частях исследования у пациентов должно было быть ≥ 15 интраэпителиальных эозинофилов в поле зрения при большом увеличении (эоз/пбу) после курса ингибитора протонной помпы (ИПП) в высокой дозе продолжительностью не менее 8 недель либо до, либо во время периода скрининга, а также балл по опроснику для оценки симптомов дисфагии (DSQ) ≥ 10 по шкале от 0 до 84.
Пациентов стратифицировали на основании возраста на визите скринингового обследования (12-17 лет или 18 лет и старше) и применения ИПП при рандомизации. Исследование TREET, часть А, проводили первым. Исследование TREET, часть В, было начато после завершения набора участников исследования TREET, часть А. Пациенты, завершившие 24 недели лечения в двойном слепом режиме в частях А и В, могли принять участие в 28-недельном периоде активного лечения в дополнительном исследовании (TREET, часть С).
В части А 81 пациент, среди которых был 61 взрослый пациент и 20 детей в возрасте 12-17 лет, были рандомизированы для получения дупилумаба в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 42) или плацебо (N = 39).
В части В 240 пациентов, среди которых был 161 взрослый и 79 детей в возрасте 12-17 лет, были рандомизированы для получения дупилумаба в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 80), дупилумаба в дозе 300 мг один раз в две недели (N = 81) или плацебо (N = 79).
В части С все пациенты, ранее участвовавшие в части А, получали дупилумаб в дозе 300 мг один раз в неделю (N = 77).
Среди пациентов, ранее участвовавших в части В, пациенты, получавшие дупилумаб в части В, продолжали лечение по той же схеме в части С, а пациенты, получавшие плацебо, были рандомизированы для лечения по одной из двух схем терапии в течение дополнительных 28 недель.
Составными первичными конечными точками эффективности в обоих исследованиях были доли пациентов, достигших гистологической ремиссии, определяемой как максимальное число интраэпителиальных эозинофилов пищевода ≤ 6 эоз/пбу на 24-й неделе, и абсолютное изменение сообщаемой пациентами оценки DSQ на 24-й неделе относительно исходного уровня.
В исследованиях TREET, части А и В, доля пациентов, достигших гистологической ремиссии (максимальное число интраэпителиальных эозинофилов пищевода ≥ 6 эоз/пбу) в группах пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю, составила 59,5% и 58,8%, соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо в части А и части В составила 55,3% и 53,5% соответственно).
Абсолютное изменение DSQ относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение) в группах пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю, составило -21,92 и -23,78 в части А и части В соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо составила -12,32 в части А и -9,92 в части В).
Лечение дупилумабом также обеспечивало статистически значимое улучшение скорректированного среднего значения оценки DSQ по сравнению с плацебо уже на 4-й неделе, которое сохранялось до 24-й недели (TREET, часть В).
Улучшение, наблюдаемое через 24 недели при применении дупилумаба в дозе 300 мг 1 р/нед в части А, сохранялось до 52-й недели (TREET, части А и С). Доля пациентов с гистологической ремиссией, наблюдаемой через 24 недели в части А, сохранялась до 52-й недели в части С. Аналогичным образом другие гистологические и эндоскопические улучшения сохранялись до 52-й недели.
Дети от 1 до 11 лет с эозинофильным эзофагитом
Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® у детей в возрасте от 1 до 11 лет с эозинофильным эзофагитом оценивали в исследовании, состоящем из двух частей, продолжительностью до 52 недель (ЕоЕ KIDS, часть А и часть В).
В исследование включали пациентов с неэффективностью традиционной лекарственной терапии (ингибиторами протонной помпы); 77% пациентов получали другую традиционную лекарственную терапию (местные глюкокортикостероиды для приема внутрь) до включения в исследование, а у 54% пациентов отмечались недостаточный контроль заболевания, непереносимость местных глюкокортикостероидов для приема внутрь или имелись противопоказания к их применению.
В исследование включали пациентов не менее чем с 15 интраэпителиальными эозинофилами в поле зрения при большом увеличении (ЭОЗ/ПБЗУ) в биоптатах, несмотря на курс лечения ингибитором протонной помпы (ИПП) до или во время периода скрининга, а также с признаками и симптомами эозинофильного эзофагита в анамнезе.
Часть А представляла собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах длительностью 16 недель.
Часть В представляла собой дополнительный период активного лечения, направленный на оценку схем применения препарата Дупиксент® в течение дополнительных 36 недель.
В части А оценивали препарат Дупиксент® в сравнении с подобранным плацебо согласно схемам применения, основанным на массе тела (от 5 до < 15 кг (100 мг 1 р/2 нед), от 15 до < 30 кг (200 мг 1 р/2 нед) и от 30 до < 60 кг (300 мг1 р/2 нед).
Схемы применения препарата Дупиксент® для детей в возрасте от 1 до 11 лет с массой тела от 5 до < 15 кг (200 мг 1 р/3 нед) или ≥ 40 кг (300 мг 1 р/нед) были выбраны на основе моделирования с использованием модели популяционной фармакокинетики для сопоставления экспозиции у взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет с эозинофильным эзофагитом, получавших препарат в дозе 300 мг 1 р/нед, у которых наблюдалась эффективность лечения по результатам гистологического исследования и оценки симптомов.
Влияние на признаки эозинофильного эзофагита оценивали на основании результатов, сообщаемых наблюдателями.
Опросник для оценки признаков/симптомов эозинофильного эзофагита у детей (PESQ-C) использовали для оценки доли дней с одним или несколькими признаками эозинофильного эзофагита, а шкалу оценки симптомов эозинофильного эзофагита у детей (PEESS) - для оценки частоты развития и тяжести признаков эозинофильного эзофагита.
В рамках части А в группе применения препарата Дупиксент® доля пациентов, достигших гистологической ремиссии (пиковое количество интраэпителиальных эозинофилов в пищеводе менее 6 ЭОЗ/ПЗБУ) была выше, чем в группе плацебо. Доля пациентов с гистологической ремиссией, наблюдаемой после 16 недель лечения в части А, сохранялась в течение 52 недель в части В.
Численное увеличение доли дней с одним или более признаками эозинофильного эзофагита (PESQ-C) наблюдалось после 16 недель лечения в части А и сохранялось в течение 52 недель в части В. Номинально значимое улучшение частоты и степени тяжести признаков эозинофильного эзофагита (PEESS-Caregiver (оценка лицом, осуществляющим уход за пациентом)) наблюдалось после 16 недель лечения в части А. Оценку по шкале PEESS-Caregiver в части В не выполняли.
Узловатая почесуха
Программа исследований узловатой почесухи (УП) включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах продолжительностью 24 недели (PRIME и PRIME2) у 311 пациентов в возрасте 18 лет и старше с узловатой почесухой с сильно выраженным зудом (наихудший зуд за последние 24 часа по шкале от 0 до 10 (WI-NRS) ≥ 7) и количеством узлов 20 и более, у которых отмечался недостаточный ответ на терапию топическими лекарственными препаратами или такие препараты не были рекомендованы к применению.
В этих двух исследованиях пациенты получали дупилумаб в дозе 600 мг подкожно (две инъекции по 300 мг) в 1-й день, с последующим применением в дозе 300 мг один раз в две недели (1 р/2 нед) в течение 24 недель, либо соответствующее плацебо. Основной конечной точкой эффективности была доля пациентов с улучшением (снижением) оценки по WI-NRS на ≥ 4 балла на 12 неделе в исследовании PRIME2 и на 24 неделе в исследовании PRIME. Ключевыми дополнительными конечными точками были доля участников с IGA PN-S (шкала оценки приблизительного количества узлов, от 0 до 4) 0 или 1 (эквивалент поражения кожи в 0-5 узлов) и доля пациентов, достигших ответа как по WI-NRS, так и по IGA PN-S.
В исследованиях PRIME и PRIME2 в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, доля пациентов с улучшением (снижением) оценки WI-NRS на ≥ 4 балла на 24-й неделе относительно исходного уровня составила 60,0% и 57,7% соответственно (скорректированная средняя разность с плацебо составила 42,7% и 42,6% соответственно в PRIME и PRIME2).
Доля пациентов с улучшением (снижением) оценки WI-NRS на ≥ 4 балла на 12-й неделе относительно исходного уровня в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, составила 44% и 37,2% (скорректированная средняя разность с плацебо составила 29,2% и 16,8% соответственно в исследованиях PRIME и PRIME2).
Доля пациентов с IGA PN-S 0 или 1 на 24-й неделе в этих группах составила 48% и 44,9% (скорректированная средняя разность с плацебо составила 28,3% и 30,8% соответственно в PRIME и PRIME2).
Доля пациентов, достигших ответа как по WI-NRS, так и по IGA PN-S, на 24-й неделе в группах пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, составила 38,7% и 32,1% (скорректированная средняя разность с плацебо составила 29,6% и 25,5% соответственно в исследованиях PRIME и PRIME2).
Значимое изменение оценки WI-NRS относительно исходного уровня, которое определяли как временную точку, в которой различие с плацебо было и оставалось статистически значимым (номинальное значение р < 0,05) для еженедельной средней суточной оценки WI-NRS, наблюдалось уже на 3-й неделе в исследовании PRIME и на 4-й неделе в исследовании PRIME2.
Влияние лечения на выраженность зуда и очагов поражения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе, атопии в анамнезе, предшествующему применению иммунодепрессантов и нейромодуляторов, сопутствующему применению ТКС) согласуется с результатами, полученными в общей исследуемой популяции на 24-й неделе.
Хроническая обструктивная болезнь легких
Программа исследований у пациентов с ХОБЛ включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (BOREAS и NOTUS) продолжительностью 52 недели, в которые были включены в общей сложности 1874 взрослых пациента с ХОБЛ для оценки применения препарата Дупиксент® в качестве дополнительной поддерживающей терапии.
В оба исследования были включены пациенты с диагнозом ХОБЛ с ограничением скорости воздушного потока средней или тяжелой степени (значение пост-бронходилатационного ОФВ1 от 30% до 70% от должного значения), хроническим продуктивным кашлем и признаками воспаления 2-го типа, определяемыми как минимальное количество эозинофилов в крови 300 клеток/мкл при скрининге.
Заболевание у пациентов не поддавалось контролю, при этом оценка выраженности одышки по шкале Совета по медицинским исследованиям (MRC) составляла как минимум 2 балла, а анамнез включал не менее 2 обострений средней степени или 1 обострения тяжелой степени за предыдущий год, несмотря на поддерживающую трехкомпонентную терапию, состоящую из длительнодействующего антихолинергического средства (ДДАХ), длительнодействующего бета2-агониста (ДДБА) и ингаляционного кортикостероида (ИКС). В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Дупиксент® в дозе 300 мг один раз в две недели (1 р/2 нед) или плацебо в дополнение к базовой поддерживающей терапии в течение 52 недель.
Обострения
В обоих исследованиях применение препарата Дупиксент® обеспечивало статистически значимое снижение среднегодовой частоты обострений ХОБЛ средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо при добавлении к базовой поддерживающей терапии. В обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, совокупное среднее количество обострений средней или тяжелой степени, наблюдавшихся в течение 52 недель, было ниже, чем у пациентов, получавших плацебо.
Время до развития первого обострения ХОБЛ средней или тяжелой степени у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, было больше, чем у пациентов, получавших плацебо, как в исследовании BOREAS (отношение рисков: 0,80; 95% ДИ: 0,66, 0,98), так и в исследовании NOTUS (отношение рисков: 0,71; 95% ДИ: 0,57, 0,889).
Снижение среднегодовой частоты обострений средней или тяжелой степени наблюдалось во всех заранее определенных подгруппах, в том числе в подгруппах, сформированных по возрасту, полу, расе, статусу курения, количеству эозинофилов в крови, количеству обострений в предыдущем году (≤ 2,3 и ≥ 4), применению ИКС в высоких дозах на исходном уровне и исходному пост-бронходилатационному ОФВ1 (< 50%, ≥ 50% от должных значений). У пациентов с эмфиземой снижение среднегодовой частоты обострений средней или тяжелой степени согласовалось с соответствующим показателем в общей популяции.
Функция легких
В обоих исследованиях применение препарата Дупиксент® обеспечивало статистически значимое улучшение пре-бронходилатационного ОФВ1 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, улучшение функции легких (изменение среднего скорректированного значения пре-бронходилатационного ОФВ1 относительно исходного уровня) было более выраженным по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, уже на 2-й неделе (BOREAS) (первая оценка) и на 4-й неделе (NOTUS) и сохранялось до 52-й недели.
В исследовании BOREAS быстрое улучшение пост-бронходилатационного ОФВ1, соотношения пост-бронходилатационного ОФВ1/ФЖЕЛ и пре-бронходилатационного ФЖЕЛ при применении препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо наблюдалось уже на 2-й неделе (первая оценка) и сохранялось до 52-й недели.
В исследовании NOTUS быстрое улучшение пост-бронходилатационного ОФВ1 и соотношения пост-бронходилатационного ОФВ1/ФЖЕЛ при применении препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо наблюдалось уже на 8-й и 2-й неделях соответственно и сохранялось до 52-й недели.
Улучшение функции легких, определяемое по результатам измерения пре-бронходилатационного ОФВ1, наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе в подгруппах, сформированных по возрасту, полу, расе, статусу курения, количеству эозинофилов в крови, количеству обострений в предыдущем году (≤ 2,3 и ≥ 4), применению ИКС в высоких дозах на исходном уровне и исходному пост-бронходилатационному ОФВ1 (< 50%, ≥ 50% от должных значений).
У пациентов с эмфиземой улучшение функции легких, определяемое по результатам измерения пре-бронходилатационного ОФВ1, согласовалось с соответствующим показателем в общей популяции.
Исходы, сообщаемые пациентами
В обоих исследованиях качество жизни, связанное со здоровьем, оценивали на основании изменения скорректированного среднего общей оценки по опроснику госпиталя Св. Георгия (SGRQ) на 52-й неделе.
В исследовании BOREAS у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, наблюдалось статистически значимое улучшение общей оценки SGRQ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (изменение скорректированного среднего: -9,73 при применении препарата Дупиксент® по сравнению с -6,37 при применении плацебо; разность скорректированных средних: -3,36 (95% ДИ: -5,46, -1,27); р = 0,002).
В исследовании NOTUS применение препарата Дупиксент® обеспечивало номинальное улучшение общей оценки SGRQ на 52-й неделе по сравнению с плацебо (изменение скорректированного среднего: -9,82 при применении препарата Дупиксент® по сравнению с -6,44 при применении плацебо; разность скорректированных средних: -3,37 (95% ДИ: -5,81, -0,93); р = 0,007).
Более выраженные улучшения общей оценки SGRQ у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, наблюдались уже на 4-й неделе в исследовании BOREAS (первая оценка) и на 12-й неделе в исследовании NOTUS и сохранялись до 52-й недели.
В исследовании BOREAS среди пациентов, получавших препарат Дупиксент®, доля пациентов, ответивших на лечение, была существенно выше (51%), чем среди пациентов, получавших плацебо (43%) (отношение шансов: 1,44; 95% ДИ: 1,10, 1,89).
В исследовании NOTUS у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, частота ответа была численно выше (51%), чем среди пациентов, получавших плацебо (47%), однако различие не было статистически значимым (отношение шансов: 1,16; 95% ДИ: 0,86, 1,58).
У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, наблюдались улучшения по всем отдельным доменам, касающимся симптомов, активности и воздействия, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.