Электрофизиологические параметры сердца
Влияние рисдиплама на интервал QTc оценивали в исследовании с участием 47 здоровых взрослых добровольцев. При терапевтической экспозиции рисдиплам не удлинял интервал QTc.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность
Исследование канцерогенности рисдиплама, которое проводили у rasH2 трансгенных мышей, не выявило каких-либо доказательств канцерогенного потенциала при экспозиции препарата до 7 раз выше таковой при его применении в терапевтической дозе у человека. Было проведено 2-летнее исследование канцерогенности у крыс с пероральным введением рисдиплама в дозе 0.3 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг один раз в сутки.
Применение рисдиплама в низких и средних дозах не вызывало образование опухолей, при этом наблюдаемая экспозиция у крыс была эквивалентна экспозиции у человека при применении препарата в максимальной рекомендованной дозе для человека (МРДЧ) 5 мг.
При применении рисдиплама в высокой дозе, в 4 раза превышающей экспозицию при применении препарата в МРДЧ, отмечалось статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей препуциальной железы у самцов крыс и клиторальной железы у самок крыс. Поскольку оба эти органа специфичны для грызунов, данные результаты не имеют отношения к человеку.
Генотоксичность
Рисдиплам не показал мутагенного действия при проведении теста на обратную мутацию у бактерий. В клетках млекопитающих in vitro и в костном мозге у крыс рисдиплам увеличивал частоту образования микроядерных клеток. Индукция микроядер в костном мозге наблюдалась в нескольких исследованиях токсичности у крыс (взрослые и ювенильные животные). Уровень без наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) во всех исследованиях соответствует экспозиции препарата приблизительно в 1,5 раза выше таковой при его применении в терапевтической дозе у человека. Данные указывают на то, что эффект непрямой и является вторичным в связи с воздействием рисдиплама на клеточный цикл делящихся клеток.
Данные эффекты также проявляются в других тканях с высокой скоростью обновления клеток посредством изменений со стороны кожи, желудочного-кишечного тракта, мужских половых клеток, костного мозга, а также токсичностью для эмбриона.
Рисдиплам не обладает потенциалом напрямую оказывать повреждающее действие на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК).
Влияние на фертильность
Лечение рисдипламом было связано с угнетением мужских половых клеток у крыс и обезьян. Данные эффекты приводили к дегенерации сперматоцитов, дегенерации/некрозу сперматогенного эпителия и олиго/аспермии в эпидидимисе. Кроме того, наблюдалось снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, связанное с увеличением числа аномалий в морфологии сперматозоидов.
У молодых крыс данные эффекты отмечались при уровнях экспозиции, достигаемых при применении рисдиплама в терапевтической дозе у пациентов. Однако влияния на фертильность у самцов крыс в другом соответствующем исследовании не было.
Влияние рисдиплама на сперматозоиды, вероятно, связано с воздействием рисдиплама на клеточный цикл делящихся клеток, зависит от стадии и является обратимым. После применения рисдиплама влияния на репродуктивные органы самок крыс и обезьян не отмечалось.
Репродуктивная токсичность
В исследованиях у беременных крыс, получающих рисдиплам, была обнаружена эмбриофетальная токсичность: низкая масса тела плода и задержка развития. NOAEL для данного эффекта был приблизительно в два раза выше уровней экспозиции, достигаемых при применении рисдиплама в терапевтической дозе у пациентов.
В исследованиях у беременных кроликов дисморфогенные эффекты наблюдались при экспозиции, которая была также связана с токсичностью со стороны материнского организма. Дисморфогенные эффекты отмечались у 4 плодов (4%) из 4 особей потомства (22%) с гидроцефалией. NOAEL был приблизительно в 4 раза выше уровней экспозиции, достигаемых при применении рисдиплама в терапевтической дозе у пациентов.
В ходе пре- и постнатального исследования у крыс, получавших рисдиплам один раз в сутки, препарат вызывал небольшое удлинение срока гестации. Не было описано какого- либо нежелательного влияния на выживаемость, рост и функциональное состояние (поведенческое или репродуктивное) потомства. Согласно оценке числа первичных яичниковых фолликул и гистопатологии яичников влияния на женские половые клетки не отмечалось.
Исследования у беременных и лактирующих крыс показали, что рисдиплам проникает через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком.
Прочее
Влияние на структуру сетчатки
Длительное применение рисдиплама у обезьян выявило доказательства влияния на сетчатку, проявлявшиеся дегенерацией фоторецепторов, которая начиналась с периферии сетчатки. После прекращения лечения эффекты на ретинограмме были частично обратимыми, однако дегенерация фоторецепторов обратимой не была. Данные эффекты контролировали с помощью оптической когерентной томографии и электроретинографии.
Некоторые экспериментальные данные указывают на то, что дегенерация фоторецепторов может быть вызвана нарушением рециркуляции фоторецепторов в пигментном эпителии сетчатки. Эффект характеризовался четким NOAEL, равным клинической дозе рисдиплама. Эффекты наблюдались при экспозиции в 2 раза превышающей таковую у человека при применении рисдиплама в терапевтической дозе.
Данные отклонения не наблюдались у пигментированных крыс или крыс-альбиносов при длительном применении рисдиплама при уровнях экспозиции, превышающих таковые у обезьян. Данные отклонения не наблюдались в ходе клинических исследований у пациентов со СМА при регулярном офтальмологическом мониторинге (включая спектральную оптическую когерентную томографию и оценку зрительной функции).
Влияние на ткани эпителия
У крыс и обезьян, получающих рисдиплам, отмечалось влияние на гистологию кожи, гортани, век, а также желудочно-кишечного тракта. Изменения отмечались при применении высоких доз препарата на протяжении ≥ 2 недель. При длительном применении препарата у обезьян на протяжении 39 недель NOAEL был определен при экспозиции в 2 раза выше средней экспозиции у человека при применении рисдиплама в терапевтической дозе. Эффекты со стороны эпителия кожи, отмечавшиеся в исследованиях на животных, не наблюдались в клинических исследованиях у пациентов со СМА.
Влияние на гематологические параметры
Острая токсичность изучалась при помощи микроядерного теста на клетках костного мозга у крыс. На существенную токсичность для костного мозга указывает более чем 50% снижение соотношения полихромных (молодых) и нормохромных (взрослых) эритроцитов. Данное явление наблюдалось при высоких уровнях дозы с экспозицией в 15 раз выше средней экспозиции у человека при применении рисдиплама в терапевтической дозе.
При введении препарата крысам в течение 4 недель данные эффекты не наблюдались при приеме даже самой высокой дозы с экспозицией в 7 раз больше средней экспозиции у человека при применении в терапевтической дозе. При этом ранние смерти и умерщвления, вероятно, связаны с гематологическими эффектами, которые наблюдались при длительном применении у крыс на протяжении 26 недель при той же экспозиции.
NOAEL для гематологических эффектов у крыс, получавших препарат в течение 26 недель, был достигнут при экспозиции приблизительно в 3,5 раза выше таковой, достигаемой у человека при применении терапевтической дозы препарата. Индукция микроядер в костном мозге наблюдалась в нескольких исследованиях токсичности у крыс (у взрослых и ювенильных животных), экспозиция NOAEL cоставила приблизительно 1,5 средней экспозиции у человека при применении препарата в терапевтической дозе.
Гематологические параметры оставались неизменными в ходе клинических исследований препарата Эврисди® у пациентов со СМА.
Исследования у ювенильных животных
Рисдиплам изучался на предмет токсичности при длительном введении у крыс и обезьян, включая исследования у ювенильных животных. Исследования у ювенильных животных не выявили какого-либо специфического влияния рисдиплама на развитие систем органов.
Касательно токсичности, которая отмечалась после применения рисдиплама, со стороны различных систем органов с высокой скоростью обновления клеток (кожа, желудочно- кишечный тракт, костный мозг), исследования на животных не выявили каких-либо различий в чувствительности между ювенильными, подростковыми и взрослыми животными.
Клиническая эффективность
Эффективность препарата Эврисди® для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалась в 2 опорных клинических исследованиях FIREFISH и SUNFISH и подтверждена дополнительными данными, полученными в исследовании JEWELFISH. Эффективность препарата Эврисди® для лечения пациентов с пресимптоматической формой СМА оценивалась на основании исследования RAINBOWFISH. В целом результаты исследований подтверждают эффективность препарата Эврисди® у пациентов со СМА.
Манифестация СМА в младенческом возрасте
ВР39056 (FIREFISH) представляет собой открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Эврисди® у пациентов с симптоматической СМА 1 типа (у всех пациентов было генетически подтверждено заболевание с двумя копиями гена SMN2).
Исследование состоит из двух частей. Часть 1 исследования FIREFISH разработана как часть исследования по подбору дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность препарата Эврисди® в терапевтической дозе, которая была выбрана на основании результатов части 1 исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2.
В общей сложности 62 пациента с симптоматической СМА 1 типа были включены в исследование FIREFISH: 21 в часть 1 и 41 в часть 2, из которых 58 пациентов получили терапевтическую дозу. Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1 типа составила 1,5 месяца (0,9-3,0 месяцев). Медиана возраста на момент включения в исследование составила 5,6 месяцев (2,2-6,9 месяцев), медиана времени между возникновением симптомов и приемом первой дозы составила 3,7 месяцев (1,0-6,0 месяцев). 60% пациентов были женского пола, 57% - представители европеоидной расы и 29% - представители азиатской расы.
На исходном уровне средний индекс по результатам теста детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) составил 23 балла (8,0-37,0) и средний индекс по результатам неврологической оценки младенцев по шкале Хаммерсмита, модуль 2 (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE-2) составил 1,0 (0,0-5,0). Исходные демографические данные и характеристики заболевания пациентов части 1 исследования были сопоставимы с таковыми части 2.
Первичной конечной точкой была доля пациентов с возможностью сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд (шкала крупной моторики BSID-III, пункт 22) после 12 месяцев терапии в части 2 исследования; 29% пациентов достигли данной конечной точки (n = 12/41, 90% ДИ: 17,8%, 43,1%, р < 0,0001).
Ключевые результаты по эффективности препарата Эврисди® у пациентов в клиническом исследовании FIREFISH часть 1 и часть 2 представлены в таблице 1, а также на рисунках 1 и 2.
Таблица 1. Резюме ключевых результатов по эффективности на 12 и 24 месяце (FIREFISH часть 1 и часть 2)
| Конечные точки по эффективности | Месяц 12 | Месяц 24 |
| Доля пациентов N = 58а (90% ДИ) |
| Основные критерии двигательной функции и развития |
| BSID-III: способность сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд | 32,8% (22,6%, 44,3%) | 60,3% (48,7%, 71,2%) |
| CHOP-INTEND: индекс 40 или выше | 56,9% (45,3%, 68,0%) | 74,1% (63,0%, 83,3%) |
| CHOP-INTEND: увеличение на ≥ 4 балла по сравнению с исходным уровнем | 89,7% (80,6%, 95,4%) | 87,9% (78,5%, 94,2%) |
| HINE-2: ответившие по основным критериям двигательной функцииb | 77,6% (66,7%, 86,2%) | 82,8% (72,5%, 90,3%) |
| Кормление |
| Способность принимать пищу через ротс | 84,5% (74,5%, 91,7%) | 82,8% (72,5%, 90,3%) |
| Использование ресурсов здравоохранения |
| Отсутствие госпитализацийd | 48,3% (36,9%, 59,8%) | 34,5% (24,2%, 46,0%) |
| Выживаемость и выживаемость без событий | N = 62a |
| Выживаемость без событийe | 87,1% (78,1%, 92,6%) | 83,8% (74,3%, 90,1%) |
| Живы | 91,9% (83,9%, 96,1%) | 90,3% (81,9%, 94,9%) |
a Данные по выживаемости и выживаемости без вентиляции легких были объединены для всех пациентов, получавших любую дозу рисдиплама в части 1 и части 2 исследования (n = 62). Для оценки конечных точек по эффективности (критерии двигательной функции и развития, кормление и использование ресурсов здравоохранения) были объединены данные пациентов, получавших терапевтическую дозу рисдиплама (все пациенты в части 2 и пациенты в части 1 из когорты, получавшей высокие дозы препарата; n = 58).
b Согласно HINE-2: увеличение на ≥ 2 балла [или максимальный показатель] для способности брыкаться, ИЛИ увеличение на ≥ 1 балл по основным критериям двигательной функции: способность держать голову, переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить И улучшение по большему числу категорий основных критериев двигательной функции по сравнению с ухудшением, что определяется как пациент, ответивший на этот анализ.
c Включает пациентов, которых кормили исключительно через рот (всего 41 пациент на 12 и 24 месяце) и пациентов, которых кормили как через рот, так и с помощью трубки для кормления (всего 8 пациентов на 12 месяце и 7 пациентов на 24 месяце).
d Госпитализации включают все госпитализации, которые длились, как минимум, 2 дня.
e Явлением считается достижение конечной точки по постоянной вентиляции легких (трахеостомия или ≥ 16 часов неинвазивной вентиляции легких в течение суток или интубация в течение > 21 последовательного дня в отсутствие или после разрешения острого обратимого явления). 4 пациента достигли конечной точки по постоянной вентиляции легких до 24 месяца. Все 4 пациента достигли увеличения, как минимум, на 4 балла по их индексу CHOP-INTEND по сравнению с исходным уровнем.
После 24 месяцев терапии препаратом Эврисди® 40% (23/58) пациентов соответствовали критерию способности сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Также пациенты продолжали достигать дополнительный ответ по категориям основных критериев двигательной функции HINE-2 на 24 месяце: 78% пациентов были способны переворачиваться (31% - переворачиваться на один бок, 7% - переворачиваться со спины на живот и 40% - с живота на спину), 28% пациентов были способны стоять (16% - без поддержки и 12% - с поддержкой).
Доля пациентов, живых и которым не требовалась постоянная вентиляция легких (выживаемость без событий) составила 84% на 24 месяце (см. рисунок 1). 6 пациентов умерли (четверо из которых - в течение 3 месяцев с момента включения в исследование), а 1 пациент прекратил терапию и умер через 3,5 месяца. На 24 месяце четырем пациентам требовалась постоянная вентиляция легких.
Эти результаты указывают на клинически значимое отличие от естественного течения заболевания у нелеченных пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте. Нелеченные пациенты с манифестацией СМА в младенческом возрасте никогда не смогут сидеть без поддержки, и ожидается, что только 25% пациентов смогут выжить без постоянной вентиляции легких после достижения возраста в 14 месяцев.
Рисунок 1. График Каплана-Мейера выживаемости без событий FIREFISH часть 1 и часть 2)
Рисунок 2. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем общего индекса СНОР- INTEND (FIREFISH часть 1 и часть 2)
Поздняя манифестация СМА
ВР39055 (SUNFISH) представляет собой многоцентровое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата Эврисди® у пациентов со СМА 2 или 3 типа в возрасте 2-25 лет. Исследование состоит из двух частей. В части 1 осуществлялся подбор дозы. Часть 2 представляла собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, подтверждающую часть исследования. Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2.
Первичной конечной точкой было изменение оценочного показателя двигательной функции - 32 (Motor Function Measure-32, MFM32) от исходного уровня на 12 месяце. Индекс MFM32 позволяет оценить обширный спектр двигательных функций у большого диапазона пациентов со СМА. Общий индекс MFM32 выражают в виде процента (0-100) от максимально возможного, причем более высокий показатель обозначают лучшую двигательную функцию. Индекс MFM32 измеряет двигательную функцию, в частности важные ежедневные двигательные способности. Небольшие изменения в двигательной функции могут привести к значительному приобретению или потере ежедневных двигательных способностей.
SUNFISH часть 2
SUNFISH часть 2 представляет собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую часть исследования SUNFISH у 180 не амбулаторных пациентов со СМА 2 типа (71%) или 3 типа (29%). Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения препаратом Эврисди® в терапевтической дозе (см. раздел «Способ применения и дозы») или в группу плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (2-5 лет, 6-11 лет, 12-17 лет и 18-25 лет).
Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составляла 9,0 лет (2-25 лет), а медиана времени между возникновением первых симптомов СМА и приемом первой дозы составила 102,6 месяцев (1-275). Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51% были женщинами, 67% - представителями европеоидной расы, и 19% - представителями азиатской расы.
На исходном уровне у 67% пациентов выявлен сколиоз (у 32% пациентов - тяжелый сколиоз). Среднее значение индекса MFM32 на исходном уровне составляло 46,1, а индекса по Обновленному модулю оценки функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM) - 20,1.
В целом, демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами Эврисди® и плацебо, за исключением сколиоза (63,3% пациентов в группе препарата Эврисди® в сравнении с 73,3% пациентов в группе плацебо).
Первичный анализ изменения общего индекса MFM32 на 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими терапию препаратом Эврисди®, и пациентами, получавшими плацебо, в исследовании SUNFISH часть 2. Результаты первичного анализа и ключевых вторичных конечных точек представлены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4.
Таблица 2. Резюме данных по эффективности у пациентов с поздней манифестацией СМ А на 12 месяце лечения (SUNFISH часть 2)
| Конечная точка | Эврисди® (N = 120) | Плацебо (N = 60) |
| Первичная конечная точка |
| Изменение общего индекса MFM321 на 12 месяце от исходного уровня Среднее значение, рассчитанное по методу НК (95% ДИ) | 1,36 (0,61, 2,11) | -0,19 (-1,22, 0,84) |
| Различие по сравнению с плацебо Расчетное значение (95% ДИ) Значение р2 | 1,55 (0,30, 2,81) 0,0156 |
| Вторичные конечные точки |
| Доля пациентов с изменением общего индекса MFM321 на 12 месяце на ≥ 3 балла от исходного уровня (95% ДИ) | 38,3% (28,9 ,47,6) | 23,7% (12,0, 35,4) |
| Отношение шансов для общего ответа (95% ДИ) Значение р3,4 с коррекцией (без коррекции) | 2,35 (1,01, 5,44) 0,0469 (0,0469) |
| Изменение общего индекса RULM5 на 12 месяце от исходного уровня Среднее значение, рассчитанное по методу НК (95% ДИ) | 1,61 (1,00, 2,22) | 0,02 (-0,83, 0,87) |
| Различие по сравнению с плацебо Расчетное (95% ДИ) значение р2,4 с коррекцией (без коррекции) | 1,59 (0,55, 2,62) 0,0469 (0,0028) |
НК = наименьшие квадраты.
1 На основании правила по отсутствующим данным для индекса MFM32 6 пациентов были исключены из анализа (Эврисди® n = 115, контрольная группа плацебо n = 59).
2 Данные анализировали с использованием смешанной модели повторного измерения с общим индексом на исходном уровне, лечением, визитом, возрастной группой, лечением к визиту, а также исходным уровнем к визиту.
3 Данные анализировали с использованием логистической регрессии с общим индексом на исходном уровне, лечением и возрастной группой.
4 Значение р с коррекцией было получено для конечных точек, включенных в иерархическое тестирование, и выделялось на основании всех значений р, полученных для конечных точек в порядке увеличения иерархии до текущей конечной точки. Значение р без коррекции тестировали при уровне значимости 5%.
5 На основании правила отсутствующих данных для индекса RULM из анализа исключили 3 пациентов (Эврисди® n = 119; контрольная группа плацебо, n = 58).
При сравнении с группой плацебо пациенты, получавшие лечение препаратом Эврисди®, продемонстрировали значительное улучшение двигательной функции согласно оценке индекса MFM32 (среднее различие составило 1,55 баллов; р = 0,0156) после 12 месяцев лечения. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие терапию препаратом Эврисди®, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса MFM32 по сравнению с контрольной группой плацебо (увеличение на ≥ 3 балла у 78,1% в сравнении с 52,9%).
Пациенты ≥ 18 лет, получавшие терапию препаратом Эврисди®, достигли стабилизации заболевания (изменение от исходного уровня по общему индексу MFM32 составило ≥ 0 баллов: 57,1% в сравнении с 37,5%).
У пациентов со СМА 2 типа и 3 типа, получавших терапию препаратом Эврисди®, наблюдалось сопоставимое улучшение по сравнению с исходным уровнем согласно индексу MFM32 (1,54 баллов [95% ДИ: 0,06, 3,02]; 1,49 баллов [95% ДИ: -0,94, 3,93] соответственно) по сравнению с контрольной группой плацебо.
Исследование также достигло вторичного независимого исхода двигательной функции, RULM. Согласно RULM отмечались статистически и клинически значимые улучшения в двигательной функции после 12 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие лечение препаратом Эврисди®, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса RULM (3,41 баллов [95% ДИ: 1,55, 5,26]), улучшение также отмечалось у пациентов ≥ 18 лет (1,74 баллов [95% ДИ: -1,06, 4,53]).
Рисунок 3. Изменение среднего значения общего индекса MFM32 в течение 12 месяцев от исходного уровня (исследование SUNFISH часть 2)1
1 Отклонение среднего значения, рассчитанного по метолу НК, для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу MFM32 [95% ДИ].
Рисунок 4. Изменение среднего значения общего индекса RULM в течение 12 месяцев от исходного уровня (SUNFISH часть 2)1
1 Отклонение среднего значения, рассчитанного но методу НК, для изменения по сравнению с исходным уровнем в баллах по индексу RULM [95% ДИ].
По окончании 12 месяцев терапии 117 пациентов продолжили прием препарата эврисди®. во время анализа на 24 месяце у таких пациентов в целом наблюдалось сохранение улучшения двигательных функций в период между 12 и 24 месяцем.
среднее изменение индекса mfm32 по сравнению с исходным уровнем составило 1,83 балла (95% ди: 0,74, 2,92), а индекса rulm - 2,79 балла (95% ди: 1,94, 3,64) к 24 месяцу.
sunfish часть 1
эффективность препарата эврисди® у пациентов с поздней манифестацией сма также подтверждается результатами из части 1 (часть исследования sunfish по подбору дозы). в часть 1 был включен 51 пациент со сма 2 типа и 3 типа (включая 7 амбулаторных пациентов) в возрасте 2-25 лет.
после 1 года лечения препаратом в терапевтической дозе (доза, выбранная для части 2) было отмечено клинически значимое улучшение двигательной функции согласно измерениям индекса mfm32. среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 2,7 баллов (95% ди: 1,5, 3,8). улучшение индекса mfm32 сохранялось ≤ 2 лет во время лечения препаратом эврисди® (среднее изменение на 2,7 баллов [95% ди: 1,2, 4,2]).
в поисковом анализе двигательную функцию, оцениваемую согласно индексу mfm32, в части 1 исследования sunfish сравнивали с группой естественного течения сма (на основании ключевых прогностических факторов). общее изменение индекса mfm по сравнению с исходным уровнем после 1 года и 2 лет было выше у пациентов, получавших препарат эврисди®, по сравнению с группой естественного течения заболевания (после 1 года: различие на 2,7 баллов; р < 0,0001; после 2 лет: различие на 4,0 балла; р < 0,0001). в группе естественного течения заболевания отмечалось ухудшение двигательной функции, как и ожидалось для естественного прогрессирования сма (после 1 года: среднее изменение -0,6; после 2 лет: среднее изменение -2,0).
пресимптоматическая форма сма
исследование bn40703 (rainbowfish) представляет собой одногрупповое открытое многоцентровое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата эврисди® у младенцев от момента рождения до 6 недель (в день приема первой дозы), которым был поставлен диагноз сма на основании результатов генетического тестирования, но у которых еще не появились симптомы.
оценку эффективности у пациентов с пресимптоматической формой сма, которые получали лечение препаратом эврисди®, проводили через 12 месяцев у 26 пациентов [популяция в соответствии с назначенным лечением (itt)]. медиана возраста этих пациентов на момент введения первой дозы составляла 25 дней (диапазон: от 16 до 41 дня), 62% были женского пола и 85% - были представителями европеоидной расы. у 8 пациентов, 13 пациентов и 5 пациентов было выявлено 2, 3 и ≥ 4 копии гена smn2 соответственно. на исходном уровне средний индекс по шкале chop-intend составил 51,5 (диапазон: 35,0-62,0), средний индекс по шкале hine-2 составил 2.5 (диапазон: 0-6,0), а средняя амплитуда составного потенциала действия мышцы (compound muscle action potential, смар) на локтевом нерве составляла 3,6 мв (диапазон: 0,5-6,7 мв).
популяция для первичной оценки эффективности (n = 5) включала пациентов с 2 копиями гена smn2 и исходной амплитудой смар ≥ 1,5 мв. средний индекс у этих пациентов по шкале chop-intend составил 48,0 (диапазон: 36,0-52,0), средний индекс по шкале hine-2 составил 2,0 (диапазон: 1,0-3,0), а средняя амплитуда смар - 2,6 мв (диапазон: 1,6-3,8 мв) на исходном уровне.
первичной конечной точкой была доля пациентов в популяции для первичной оценки эффективности, способных сидеть без поддержки в течение как минимум 5 секунд (шкала оценки крупной моторики bsid-iii, пункт 22) на 12 месяце лечения; статистически значимая и клинически значимая доля пациентов достигла этого этапа исследования по сравнению с предварительно установленным критерием эффективности 5%.
основные конечные точки эффективности у пациентов, получавших препарат эврисди®, представлены в таблицах 3 и 4, а также на рисунке 5.
таблица 3. способность сидеть согласно оценке по пункту 22 шкалы bsid-iii у пациентов с пресимптоматической формой заболевания на 12 месяце
| конечная точка оценки эффективности | популяция |
| первичная оценка эффективности (n = 5) | пациенты с 2 копиями гена smn2а (n = 8) | itt (n = 26) |
| доля пациентов, способных сидеть без поддержки в течение как минимум 5 секунд (bsid-iii, пункт 22); (90% ди) | 80% (34,3%, 99,0%) р < 0,0001b | 87,5% (52,9%, 99,4%) | 96,2% (83,0%, 99,8%) |
а у пациентов с 2 копиями гена smn2 на исходном уровне отмечали среднюю амплитуду смар 2,0 (диапазон 0,5-3,8).
ь значение р на основании точного одностороннего биномиального критерия. результаты сопоставляют с порогом в 5%.
кроме того, 80% (4/5) пациентов из популяции для первичной оценки эффективности, 87,5% (7/8) пациентов с 2 копиями гена smn2 и 80,8% (21/26) пациентов из популяции itt могли сидеть без поддержки в течение 30 секунд (bsid-iii, пункт 26).
пациенты из популяции itt также достигли этапов двигательного развития, согласно индексу по шкале hine-2 на 12 месяце (n = 25). в этой популяции 96.0% пациентов могли сидеть [1 пациент (1/8 пациентов с 2 копиями гена smn2) мог стабильно сидеть, и 23 пациента (6/8, 13/13,4/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена smn2 соответственно) могли переворачиваться/крутиться]. кроме того, 84% пациентов могли стоять; 32% (n = 8) пациентов могли стоять с поддержкой (3/8, 3/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена smn2 соответственно) и 52% (n = 13) пациентов могли стоять без поддержки (1/8, 10/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена smn2 соответственно).
более того, 72% пациентов могли подпрыгивать, ходить с поддержкой или ходить; 8% (n = 2) пациентов могли подпрыгивать (2/8 пациентов с 2 копиями гена smn2), 16% (n = 4) могли ходить с поддержкой (3/13 и 1/4 пациентов с 3 и ≥ 4 копиями гена smn2 соответственно) и 48% (n = 12) могли ходить самостоятельно (1/8, 9/13 и 2/4 пациентов с 2, 3 и ≥ 4 копиями гена smn2 соответственно). семь пациентов не проходили тест с ходьбой на 12 месяце.
таблица 4. резюме ключевых конечных точек оценки эффективности у пациентов с пресимптоматической формой заболевания на 12-й месяце
| конечные точки по эффективности | популяции itt (n = 26) |
| двигательная функция |
| доля пациентов, достигших общей оценки 50 баллов или выше по шкале chop-intend (90% ди) | 92%а (76,9%, 98,6%) |
| доля пациентов, достигших общей оценки 60 баллов или выше по шкале chop-intend (90% ди) | 80%а (62,5%, 91,8%) |
| кормление |
| доля пациентов, способных принимать пищу через рот (90% ди) | 96,2%b (83,0%, 99,8%) |
| использование ресурсов здравоохранения |
| доля пациентов без случаев госпитализацииc (90% ди) | 92.3% (77,7%, 98,6%) |
| выживаемость без событийd доля пациентов с выживаемостью без событий (90% ди) | 100% (100%, 100%) |
а на основе n = 25
b один пациент не был оценен.
с госпитализации включают все госпитализации, которые длились, как минимум, 2 дня и которые не были связаны с требованиями исследования.
d явление относится к смерти или постоянной вентиляции легких; постоянная вентиляция легких (трахеостомия или ≥ 16 часов неинвазивной вентиляции легких в течение суток или интубация в течение > 21 последовательного дня в отсутствие или после разрешения острого обратимого явления).
рисунок. 5. медиана общего индекса по шкале chop-intend по посещениям и числу копий гена smn2 (популяция itt)
применение у пациентов, ранее получавших другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу сма
вр39054 (jewelfish) представляет собой одногрупповое, открытое исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата эврисди® у пациентов с манифестацией сма в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией сма.
в исследование были включены пациенты в возрасте 6 месяцев - 60 лет, которые ранее получали другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу сма (включая нусинерсен и онасемноген абепарвовек). из 174 пациентов, включенных в исследование, 76 пациентов ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со сма 1 типа, 43 пациента со сма 2 типа и 24 пациента со сма 3 типа) и 14 пациентов ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со сма 1 типа и 10 пациентов со сма 2 типа).
медиана возраста пациентов на момент приема первой дозы препарата эврисди® составила 14 лет (1-60 лет). на исходном уровне у 83% из 168 пациентов в возрасте 2-60 лет выявлен сколиоз (у 39% - тяжелый сколиоз), и у 63% пациентов показатель по расширенной шкале оценки двигательной функции хаммерсмита (hfmse) составлял < 10 пунктов. в исследовании также принимали участие 16 амбулаторных пациентов (2-46 лет).
после 4 недель терапии препаратом эврисди® у пациентов отмечалась медиана увеличения уровня белка smn в крови ≥ 2 раза выше по сравнению с исходным уровнем. увеличение уровня белка smn в крови сохранялось на протяжении периода лечения, который составлял, как минимум, 2 года.
поисковые точки эффективности оценивали по шкалам двигательной функции согласно возрасту, включая шкалы mfm-32 и rulm для пациентов в возрасте 2-60 лет, шкалы bsid-iii и hine-2 для пациентов младше 2 лет и тест с 6-минутной ходьбой у амбулаторных пациентов в возрасте ≥ 6 лет.
на момент первичного анализа, запланированного на 24-й месяц лечения, пациенты в возрасте 2-60 лет показали общую стабилизацию двигательной функции по шкалам mfm-32 и rulm (n = 137 и n = 133 соответственно).
пациенты младше 2 лет (n = 6) сохраняли или приобретали двигательные показатели, такие как способность держать голову, переворачиваться или сидеть без поддержки. в тесте с 6-минутной ходьбой было показано среднее улучшение 30,88 метра (95% ди: -5,54, 67,29, n = 8). все амбулаторные пациенты сохранили способность ходить.
данные по безопасности, полученные в исследовании jewelfish, соответствуют известному профилю безопасности препарата эврисди® у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу сма.