Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As3+). As3+ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.
Распределение. As3+ имеет большой (более 400 л) объем распределения (Vd), что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина Vd имеет зависимость от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.
Метаболизм. Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As3+ являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As5+), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА5+) и диметиларсоновой кислоты (ДМА5+). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА5+ и ДМА5+ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 часа после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный период полувыведения (Т1/2), при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As3+.
Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении мышьяка триоксида степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1,4-8 раз. Концентрация As5+ в плазме крови относительно низкая.
Биокаталитические исследования in vitro с использованием микросомальных гепатоцитов человека показали, что мышьяка триоксид не обладает ингибирующим действием в отношении большинства изоферментов системы цитохрома Р450, включая изоферменты 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Считается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами данных изоферментов системы цитохрома Р450, не вступают в межлекарственные взаимодействия с мышьяка триоксидом.
Выведение. Приблизительно 15% от введенной дозы мышьяка триоксида экскретируется с мочой в виде неизмененного As3+. Метилированные метаболиты As3+ (ММА5+ и ДМА5+) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As3+ по сравнению с максимальной концентрацией (Сmах) происходит двухфазно, средний терминальный Т1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As3+ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (дозировка 0,15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Величина клиренса не зависит от массы тела пациента или величины введенной дозы (в диапазоне исследованных доз). Средние расчетные значения терминальных периодов полувыведения метаболитов As3+ составляют 32 часа и 70 часов соответственно.
Почечная недостаточность. Плазменный клиренс As3+ у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью не был нарушен. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) клиренс As3+ был на 40% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Отмечается тенденция к большему системному воздействию метаболитов As3+ у пациентов с нарушением функции почек; клиническая значимость данного эффекта не известна, однако увеличения токсического действия отмечено не было.
Нарушение функций печени. Данные исследования фармакокинетики у пациентов с печеночно-клеточным раком, имевших легкую или умеренную недостаточность функции печени, указывают на то, что кумуляция As3+ и As5+ при проведении инфузии препарата два раза в неделю отсутствует. Анализ площади под кривой "концентрация-время" (AUC), нормализованных по дозе (выраженной в мг), показал, что четкая закономерность между ухудшением печеночных функций и увеличением системного воздействия As3+, As5+, ММА5+ и ДМА5+ отсутствовала.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
При однократном введении препарата в дозах от 7 до 32 мг (из расчета 0,15 мг/кг), системное воздействие (AUC) характеризовалось линейными свойствами. Снижение концентрации As3+ по сравнению с Сmах происходило двухфазно и характеризовалось первоначальной быстрой фазой распределения с последующей медленной фазой терминального выведения.По сравнению с однократной инфузией препарата, при применении в дозе 0,15 мг/кг ежедневно или два раза в неделю кумуляция As3+ увеличивалась приблизительно в 2 раза. Выраженность указанной кумуляции была несколько выше ожидаемой, исходя из результатов, полученных при однократном введении препарата.